美國如何管理氯氮平的使用？

　　除了粒細胞缺乏，氯氮平還有哪些潛在致命的副作用？

　　氯氮平與哪些藥物聯(lián)用時(shí)須小心？

　　1治什么？

　　氯氮平是第一種旨在治療精神分裂癥而研發(fā)的第二代抗精神病藥。

　　氯氮平在歐洲已使用了數十年。上世紀70年代中葉，有報告稱(chēng)該藥可引發(fā)粒細胞缺乏癥，此藥隨即被撤市。直到80年代末期，氯氮平方獲準于美國使用，但FDA對該藥的應用進(jìn)行了限制，要求在使用過(guò)程中密切監測，并將其應用限定為難治性精神分裂癥。

　　近年來(lái)，FDA批準氯氮平用于降低自殺風(fēng)險，使用對象為那些反復出現自殺行為，被判定存在慢性自殺風(fēng)險的精神分裂癥及分裂情感性障礙患者。

　　臨床實(shí)踐中，氯氮平還被超適應征應用于其他精神障礙，例如對其他治療手段應答不佳的雙相障礙、分裂情感性障礙及精神病性抑郁。

　　2美國如何管理其使用？

　　使用氯氮平時(shí)須密切監測患者的白細胞情況，以確保患者在出現粒細胞缺乏癥的苗頭時(shí)得以快速中止治療。在美國，氯氮平的4家生產(chǎn)企業(yè)必須擁有一個(gè)處于運轉中的登記注冊部門(mén)，該機構必須在患者服用氯氮平時(shí)追蹤其血象；藥房成為連結患者及其主管醫師與藥企的紐帶，負責每周報告患者的白細胞情況。

　　對于那些既往由于白細胞計數下降或粒細胞缺乏而中斷氯氮平治療的患者，一個(gè)國家級的數據庫均記錄在案：這些患者今后再也不能使用氯氮平，無(wú)論公司或系統作何努力。

　　3推薦起始劑量及滴定方法？

　　氯氮平推薦起始劑量為睡前服用25mg，在前2-3周內緩慢加量，每4-5天增加25-50mg，直到200mg/d。若有必要，可繼續滴定加量至300-600mg/d。劑量較高時(shí)，拆為一天兩次服用或有助于減輕某些副作用。在美國，氯氮平的中位劑量接近600mg/d，一些患者可能需要更高的劑量，但不應超過(guò)900mg/d。

　　對于反復出現自殺行為的患者而言，氯氮平劑量與治療精神分裂癥及分裂情感性障礙時(shí)相仿。

　　4重要副作用？

　　氯氮平最常見(jiàn)及造成困擾的副作用包括鎮靜；胃腸道不適，如惡心、絞痛、燒心感及腹瀉；流感樣癥狀；流涎過(guò)多，尤其在夜間。該藥具有較強的抗膽堿能效應，進(jìn)而可造成一系列相關(guān)副作用，包括視物模糊、口干、便秘及排尿困難。老年人對抗膽堿能不良反應尤其敏感。一般而言，當患者對藥物逐漸耐受后，上述副作用可逐漸消失。

　　▲鎮靜：鑒于氯氮平可導致困倦及鎮靜，損害身體協(xié)調及精神警覺(jué)性，患者應避免從事具有潛在危險性的活動(dòng)，如駕駛或操控機械，直到確保藥物副作用不至于影響其進(jìn)行上述活動(dòng)的能力。

　　▲體重增加：大部分使用氯氮平的患者均會(huì )出現。對于一部分患者而言，這一副作用較為顯著(zhù)，構成問(wèn)題。對食欲的刺激及過(guò)度進(jìn)食可能是導致患者體重增加的主要原因。使用氯氮平治療期間，須密切監測體重；一旦出現體重增加，即應啟動(dòng)飲食及鍛煉干預項目。

　　▲血糖異常：SGAs往往與血糖調節異常相關(guān)。氯氮平可升高血糖，在某些個(gè)案中可能導致糖尿病。盡管糖代謝異常和糖尿病往往與體重增加相關(guān)，但一些患者可能在體重未明顯增加的情況下發(fā)展為糖尿病。體重增加較多的患者對藥物的代謝副作用更為易感。服用氯氮平的患者，尤其是具有糖尿病家族史者，應對這一副作用有所警覺(jué)，并在服藥期間定期監測血糖。

　　▲直立性低血壓：氯氮平可阻斷姿勢改變所引發(fā)的代償反應（血管收縮），導致血壓的一過(guò)性下降，引發(fā)頭暈。應教育患者，尤其是老年人及同時(shí)服用降壓藥的患者勿起身過(guò)猛，以允許身體逐漸適應姿勢改變。

　　▲驚厥：氯氮平可誘發(fā)驚厥；當藥物劑量較高，以及患者存在驚厥史或其他素因時(shí)，驚厥風(fēng)險升高。這一副作用呈劑量相關(guān)性，劑量＞600mg/d時(shí)風(fēng)險升高。既往存在癲癇史的患者并非氯氮平治療的較好人選，除非其癥狀在抗驚厥治療后已得到良好的控制。

　　▲粒細胞缺乏癥：使用氯氮平時(shí)的一個(gè)重大顧慮。在美國，這一副作用的發(fā)生率約為1.2%。患者首先出現白細胞總數的下降，可能降至幾乎無(wú)法檢出；作為白細胞的一種，粒細胞計數也在下降，導致機體免疫功能受損，患者更易出現一些威脅生命的感染。

　　目前尚無(wú)手段確定，使用氯氮平的患者中有哪些對粒細胞缺乏癥更為易感。因此在美國，使用氯氮平時(shí)需要每周監測白細胞計數，一旦出現粒細胞減少的最早期征象，治療立即終止。監測系統要求每周獲取患者的血樣，而藥房也只開(kāi)一周的藥量；若患者已連續用藥6個(gè)月而未曾中斷，監測頻率則降至每?jì)芍芤淮危颊呙看渭纯砷_(kāi)出兩周的量；若連續使用12個(gè)月而未中斷，監測頻率則降至每四周一次，患者可開(kāi)出一個(gè)月的量。

　　▲心肌炎：針對使用氯氮平患者的匯總數據顯示，該藥可能與心肌炎風(fēng)險的升高相關(guān)。這一副作用可能致命，其癥狀主要包括胸痛、氣短、心悸等，通常發(fā)生于氯氮平治療開(kāi)始后的一個(gè)月內，但也有例外。生產(chǎn)廠(chǎng)商被要求設置標簽，就這一副作用警告臨床醫師，提醒使用氯氮平的患者及時(shí)報告心肌炎體征及癥狀，一旦出現可疑的苗頭，即刻中止治療。

　　▲惡性綜合征（NMS）：相當少見(jiàn)，但相當嚴重，若治療不及時(shí)可能致命。相比于經(jīng)典抗精神病藥，與氯氮平相關(guān)的NMS癥狀相對較輕，但早期識別及干預仍具有重要意義。

　　5安全性?xún)?yōu)勢？

　　▲錐體外系反應（EPS）：相比于經(jīng)典抗精神病藥，氯氮平的一個(gè)優(yōu)勢在于極少引發(fā)EPS。

　　▲遲發(fā)性運動(dòng)障礙（TD）：氯氮平幾乎從不導致TD；除此之外，TD患者甚至可從氯氮平治療中獲益：該藥可逆轉經(jīng)典抗精神病藥所導致的運動(dòng)障礙癥狀。

　　6妊娠/哺乳安全性如何？

　　氯氮平是唯一一種妊娠安全分級為B級的常用抗精神病藥。動(dòng)物研究并不總能預測人類(lèi)的情況，而目前尚無(wú)足夠的、對照設置良好的人類(lèi)研究。因此，使用氯氮平時(shí)權衡利弊仍是必需的。懷孕或即將懷孕的患者應就此話(huà)題與醫生展開(kāi)探討。部分患者在停藥后可能復發(fā)，此時(shí)可能需要重新用藥，或換用另一種藥物。

　　正在哺乳中的母親不應服用氯氮平，因為小量藥物可能通過(guò)乳汁進(jìn)入胎兒體內。若停藥不現實(shí)，那么患者不應開(kāi)始哺乳，已開(kāi)始的哺乳則應中斷。

　　7與哪些物質(zhì)聯(lián)用時(shí)應小心？

　　氯氮平可能與一些藥物發(fā)生相互或協(xié)同作用，進(jìn)而導致血藥濃度的改變，造成不良后果：

　　▲卡馬西平：該藥與其他可能導致白細胞減少的藥物一樣，均不應與氯氮平聯(lián)用，否則可能升高粒細胞缺乏癥的風(fēng)險。除此之外，卡馬西平還可顯著(zhù)降低氯氮平的血藥濃度，影響其療效。

　　▲降壓藥：氯氮平與降壓藥聯(lián)用時(shí)，直立性低血壓的風(fēng)險可能升高；

　　▲抗組胺藥，鎮靜劑，麻醉鎮痛劑：中樞抑制作用可能發(fā)生疊加，鎮靜癥狀加劇，損害患者功能；

　　▲SSRIs：氟西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀可升高氯氮平的血藥濃度，后者的療效及副作用均可能增強。當開(kāi)始或停止使用SSRIs時(shí)，氯氮平的劑量或需進(jìn)行相應調整。

　　▲咖啡因：咖啡、可樂(lè )及非處方藥中的咖啡因可能升高氯氮平的血藥濃度，進(jìn)而升高副作用的風(fēng)險。若可疑存在上述相互作用，應避免攝入咖啡因。

　　▲乙醇：可能損害思維、判斷及協(xié)調能力，故使用氯氮平時(shí)應避免飲酒。

　　▲煙草：多環(huán)芳香烴為肝藥酶誘導劑，可加速氯氮平代謝，降低血藥濃度。

　　8過(guò)量安全性？

　　氯氮平過(guò)量的中毒癥狀包括意識混亂、大量流涎、低血壓、心律不齊及驚厥，轉歸取決于被消化的藥物劑量及藥物聯(lián)用情況。氯氮平具有較強的抗膽堿能效應，患者可出現腹瀉、體溫升高、瞳孔擴張、心率加快、譫妄、幻覺(jué)及呼吸功能衰竭。

　　任何可疑的藥物過(guò)量均應視為急癥，包括氯氮平。另外，應試圖獲取患者吃剩的藥物包裝，以估計患者所服用的劑量。

　　9漏服一次怎么辦？

　　▲若距下次服藥時(shí)間尚早，應在意識到漏服后盡早補上應服的劑量；

　　▲若已接近下一次服藥時(shí)間，則跳過(guò)本次劑量，繼續常規服藥。勿服用“雙份”的劑量。

　　10飯前還是飯后吃？

　　氯氮平的吸收代謝受食物影響較小，飯前飯后服用均可。