臨床上常見(jiàn)的能引起胃腸黏膜損傷的藥物主要有三類(lèi)：抗血小板藥物、非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素。近年來(lái)質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)廣泛用于藥物相關(guān)性胃腸黏膜損傷的防治[1-3]，那么PPIs具體應該怎么用，你清楚嗎？

　　抗血小板藥物

　　抗血小板藥物在臨床治療中的應用日益廣泛，大量循證醫學(xué)證據顯示了其在冠心病、血栓栓塞性疾病一級和二級預防中的益處。

　　目前臨床常用的抗血小板藥物主要有四類(lèi)：抑制血小板花生四烯酸代謝藥物如阿司匹林、特異性抑制ADP活化血小板藥物如噻氯匹定及氯吡格雷、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑如替羅非班及增加血小板內環(huán)核苷酸含量藥物如雙嘧達莫及西洛他唑等。

　　各類(lèi)藥物通過(guò)不同的作用機制，發(fā)揮不可替代的臨床療效，但同時(shí)也存在增加胃腸道出血的風(fēng)險，無(wú)論是單獨或聯(lián)合應用，無(wú)論是短期和長(cháng)期應用，療效和風(fēng)險并存，特別是聯(lián)合應用時(shí)可能誘發(fā)出血傾向明顯增加。研究提示：氯吡格雷(75mg/d)與阿司匹林(100mg/d)導致消化道出血的危險相似，兩者聯(lián)用時(shí)，消化道出血發(fā)生率明顯高于單用，其風(fēng)險增加2-3倍。新型ADP受體拮抗劑，如普拉格雷和替格瑞洛與氯吡格雷比較的大規模研究提示可進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險，但同時(shí)帶來(lái)出血風(fēng)險增加[1]。

　　1抗血小板藥物導致胃腸黏膜損傷的機制[1-3]

　　抗血小板藥物致相關(guān)性胃腸黏膜損傷的機制不同，與藥物本身的性質(zhì)、藥理作用等相關(guān)。

　　阿司匹林主要是對消化道黏膜有直接局部刺激作用，破壞胃黏膜的疏水保護屏障；及抑制血栓素A2(TXA2)的合成，干擾血液凝固的共同作用導致胃腸黏膜損傷。

　　氯吡格雷通過(guò)抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長(cháng)因子和血小板釋放的血管內皮生長(cháng)因子，從而阻礙新生血管合成和影響潰瘍愈合。ADP受體拮抗劑可加重已存在的胃腸道黏膜損傷，包括阿司匹林、非甾體抗炎藥以及幽門(mén)螺桿菌感染導致的消化道損傷。

　　替羅非班與非肽類(lèi)血小板GPⅡb/Ⅲa受體高選擇性結合，阻止血小板聚集、黏附等活化反應，從而導致胃腸道出血。

　　抗血小板凝集藥物聯(lián)合應用，因對胃腸黏膜損傷的機制不同，對于每一位個(gè)體患者而言，三聯(lián)的危險大于雙聯(lián)，雙聯(lián)的危險大于單用。

　　2抗血小板藥物相關(guān)性胃腸黏膜損傷的臨床表現[1]

　　常見(jiàn)癥狀有惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。常見(jiàn)病變有食管炎、消化道糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見(jiàn)的腸狹窄等。

　　消化道潰瘍發(fā)作期，中上腹部可有局限性壓痛，程度不重，其壓痛部位多于潰瘍的位置基本相符。有消化道出血者可有貧血和營(yíng)養不良的體征。

　　3預防性應用PPIs的藥物方案[1-2]

　　減少抗血小板治療消化道損傷的處理流程

　　為預防或治療阿司匹林所致的胃腸道損傷，PPIs是首選藥物；與單用抗血小板藥物相比，加用PPIs或H2受體拮抗劑可降低上消化道出血危險，而PPIs的療效優(yōu)于H2受體拮抗劑。

　　高危因素

　　年齡大于65歲，消化性潰瘍、潰瘍并發(fā)癥史、幽門(mén)螺桿菌感染、吸煙與飲酒等患者，與PPIs聯(lián)合是防范胃腸道損傷的首選方案。

　　對于有潰瘍性疾病史的患者，在開(kāi)始啟動(dòng)阿司匹林治療之前，應認真評估胃腸出血的風(fēng)險，及時(shí)給予相應的胃腸保護性治療。應充分評估患者的危險分層、用藥指征、出血的評估和死亡性危險的評估，并規范給予抗血小板藥物和質(zhì)子泵抑制劑，最大限度地減少抗血小板藥物導致的胃腸道損傷。有潰瘍史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應接受Hp檢測，陽(yáng)性者須根除Hp。

　　單用阿司匹林：多用于心腦血管疾病及高危因素患者，如沒(méi)有禁忌癥，需長(cháng)期口服給予小劑量阿司匹林(75-150mg/d)。一般患者在前3個(gè)月胃腸道副作用發(fā)生率較高，建議此期間有高危因素患者可聯(lián)合PPIs的口服制劑，其后根據患者個(gè)體情況調整方案。

　　聯(lián)合用藥

　　雙重抗血小板用藥、三聯(lián)抗血小板用藥、抗血小板藥物聯(lián)合抗凝用藥、合并皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗抑郁藥、非甾體抗炎藥等聯(lián)合給藥期間，應選用PPIs口服制劑預防性給藥，以減少胃腸道并發(fā)癥。聯(lián)合用藥導致消化道出血，或有高危因素并行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療等情況，則需短期靜脈內給予PPIs，前者用于治療，后者是對患者保護性用藥。

　　4治療性應用PPIs的藥物方案[1]

　　發(fā)生抗血小板藥物胃腸黏膜損傷，出現急性消化道出血，一般采用靜脈大劑量給予PPIs治療，有條件可與內鏡下止血聯(lián)合持續靜注，可獲良好對癥治療效果。應注意的關(guān)鍵問(wèn)題是如何調整原抗血小板治療方案，特別是對于高危患者需特別慎重，方案調整應考慮：

　　發(fā)生消化道出血后，經(jīng)過(guò)積極治療患者情況穩定后，所有患者應該考慮盡早恢復抗栓治療，因長(cháng)期中斷抗栓治療將明顯增加心血管不良事件的風(fēng)險；

　　根據消化道損傷的危險和心腦血管疾病的風(fēng)險，個(gè)體化評估是否停用抗血小板藥物、停用時(shí)間間期；

　　如果患者僅表現為消化不良癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；

　　發(fā)生潰瘍、出血的患者，積極給予PPIs或H2受體拮抗劑，且首選PPIs，同時(shí)給予胃黏膜保護劑；

　　出血性疾病患者禁用抗血小板藥物：急性、嚴重出血的患者暫時(shí)停用抗血小板藥物；心腦血管疾病的高危患者，在內鏡止血和持續靜脈給予PPIs治療成功后3-7天，在密切防范及監測無(wú)再出血發(fā)生時(shí)，可恢復血小板治療；其他情況7-10天沒(méi)有觀(guān)察到再出血跡象時(shí)，考慮重新開(kāi)始抗血小板治療[1]；

　　使用阿司匹林導致的消化道出血，非心腦血管疾病的高危患者，一般在潰瘍治愈后8周恢復抗血小板治療；對于潰瘍出血復發(fā)危險較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應該給予阿司匹林和PPIs聯(lián)合治療；目前沒(méi)有證據顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效替代阿司匹林，尤其是作為心血管病一級預防[1]；

　　非消化道小出血例如牙齦出血、痔出血，在局部處理能控制出血時(shí)，可不必停止抗血小板治療，如不能完全控制應停用并采取相應措施進(jìn)行止血；

　　經(jīng)過(guò)積極治療仍然不能控制出血，或因血小板功能受到抑制，應考慮輸注新鮮血小板。

　　無(wú)論使用哪一種治療方案，要綜合考慮個(gè)體患者的病變嚴重程度，權衡獲益與風(fēng)險，進(jìn)行充分的評估和治療過(guò)程的密切監護，力求得到最大效益，使不良反應降至最低。

　　5PPIs與氯吡格雷的相互作用[1-4]

　　現有的臨床研究尚不能證實(shí)聯(lián)合PPIs增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或總死亡率，但PPIs可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血風(fēng)險方面獲益。

　　從藥理學(xué)角度看氯吡格雷是前提藥物，在體內通過(guò)代謝、氧化水解成具有藥理活性的硫醇衍生物，該活性代謝產(chǎn)物不可逆地與ADP受體結合，發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。此過(guò)程受細胞色素P450同工酶系統的調控，其中CYP2C19起主導作用。

　　PPIs在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)等方面同樣依賴(lài)細胞色素P450同工酶系統，參與PPIs代謝的CYP主要是CYP2C19和CYP3A4。奧美拉唑、蘭索拉唑主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，泮托拉唑具有獨特的硫酸化Ⅱ相代謝旁路，當其他藥物在Ⅰ相代謝時(shí)，它可通過(guò)Ⅱ相旁路代謝，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭作用；雷貝拉唑主要通過(guò)非酶途徑代謝，因此與其他藥物間的相互作用較少。2009年FDA建議“服用氯吡格雷的患者需要聯(lián)合使用PPIs時(shí)，應盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑”。

　　藥理學(xué)研究證實(shí)不同PPIs對氯吡格雷抗血小板作用的影響存在差異，但尚無(wú)臨床預后終點(diǎn)研究證據，對于服用氯吡格雷的患者，臨床醫師應遵循藥物說(shuō)明書(shū)，選擇沒(méi)有爭議的PPIs，理論上可以選擇對氯吡格雷影響較小的泮托拉唑和雷貝拉唑，但臨床尚待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

　　建議根據患者具體情況，決定PPIs聯(lián)合應用的時(shí)間，高危患者可在抗血小板治療的前6個(gè)月聯(lián)合使用PPIs，6個(gè)月后改為H2受體拮抗劑或間斷服用PPIs[4]。

　　非甾體抗炎藥

　　非甾體抗炎藥(NSAIDs)作為一類(lèi)具有抗炎、鎮痛、退熱和降低血小板黏附力作用的藥物，臨床應用廣泛，但其胃腸道副作用也較多。

　　NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷主要是指長(cháng)期服用NSAIDs后引起胃竇、幽門(mén)前、胃體部的損傷；臨床表現多種多樣，也可毫無(wú)癥狀，多表現為消化不良、腹脹、腹痛、潰瘍、出血、穿孔等。由于NSAIDs本身具有鎮痛、抗炎作用，導致臨床上常見(jiàn)無(wú)痛性潰瘍、出血，嚴重者可危及生命[1]。

　　NSAIDs對胃腸道影響的病理學(xué)基礎是使腸道細胞線(xiàn)粒體的氧化磷酸化失耦聯(lián)、抑制保護性前列腺素的合成和增加腸道的通透性。其中NSAIDs對環(huán)氧合酶(COX)活性的抑制是其導致藥物相關(guān)性胃腸黏膜損傷的主要原因、NSAIDs抑制COX活性，減少內源性前列腺素(PG)的合成，使PG抑制胃酸分泌、保護細胞及防止有害物質(zhì)損傷胃黏膜的作用減弱[1]。

　　1非甾體抗炎藥分類(lèi)及胃腸道風(fēng)險

　　非甾體抗炎藥分為非選擇性COX抑制劑、選擇性COX-1抑制劑、選擇性COX-2抑制劑、選擇性COX-2/5-LOX雙重抑制劑、一氧化氮(NO)釋放型。

　　不同種類(lèi)藥物對胃腸道黏膜損害的危險程度不一致，將常規劑量下對胃腸道損害比較輕微的布洛芬引起黏膜糜爛、潰瘍形成、并發(fā)出血的相對危險度，定義為1.0，常用NSAIDs對胃腸道黏膜損害危險系數如下表所示[1]：

　　2NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷的臨床癥狀

　　NSAIDs相關(guān)性黏膜損傷常表現為消化不良、消化性潰瘍、消化道出血和穿孔、小腸黏膜損傷和大腸黏膜損傷，以消化不良和消化性潰瘍最為常見(jiàn)。其中消化不良常表現為腹部不適、隱痛、惡心、嘔吐、上腹飽脹、噯氣、食欲減退等。口服NSAIDs相關(guān)性消化性潰瘍的主要癥狀為上腹部痛，亦可無(wú)癥狀，疼痛無(wú)節律性，具有以下特點(diǎn)：

　　胃潰瘍多于十二指腸潰瘍，服用NSAIDs的人群比一般人群胃潰瘍發(fā)病率高40倍，十二指腸潰瘍發(fā)病率高8倍，而在臨床鏡檢過(guò)程中，腸潰瘍多于胃潰瘍，尤其是出血者；

　　胃竇部多見(jiàn)；

　　潰瘍易發(fā)生出血或穿孔；

　　潰瘍易發(fā)生在老年婦女、有潰瘍史、吸煙、飲酒或接受糖皮質(zhì)激素治療者[1]。

　　消化道出血和穿孔是消化道潰瘍的嚴重并發(fā)癥，可表現為大便潛血陽(yáng)性或黑便，亦可為柏油樣便、嘔血或多次血便，其中最兇險者為黏膜下橫頸動(dòng)脈破裂出血，需內鏡下治療或外科手術(shù)。

　　根據病程可分為急性損害和慢性損害[1]：

　　NSAIDs引起相關(guān)性胃腸黏膜損傷的個(gè)體差異大，對于一些胃腸功能障礙的患者，其首次使用就可以導致胃腸黏膜損傷的發(fā)生，對于一些耐受性良好的患者，長(cháng)期使用NSAIDs也未見(jiàn)黏膜損傷的發(fā)生。所以在使用NSAIDs時(shí)，應對患者進(jìn)行評估，根據患者具體情況制訂個(gè)體化防治方案。

　　3NSAIDs相關(guān)性胃腸道黏膜損傷的預防[1]

　　一般措施

　　嚴格掌握用藥適應證，高危者應慎用或選用對胃腸黏膜損害較小的代用品；

　　NSAIDs相關(guān)胃腸黏膜損害，通常呈劑量依賴(lài)關(guān)系，所以用藥劑量不宜過(guò)大，應從各種NSAIDs治療的最小有效劑量開(kāi)始用藥；

　　避免同時(shí)應用多種NSAIDs；

　　避免與抗凝劑或皮質(zhì)類(lèi)固醇合用；

　　改變給藥時(shí)間、途徑和藥物劑型，如餐后給藥、肛門(mén)給藥、皮膚給藥及靜脈給藥，都可不同程度降低NSAIDs對胃腸道的損害。

　　選用對胃腸道毒性較低的NSAIDs：布洛芬、雙氯芬酸鈉的胃腸道毒性相對較低；萘丁美酮和美洛昔康引起胃腸道不良反應比傳統NSAIDs少；此外，應用選擇性COX-2抑制劑如塞來(lái)昔布可進(jìn)一步提高胃腸道的安全性。

　　預防性用藥方案[1-2]

　　NSAIDs潰瘍并發(fā)癥的危險因素包括：既往消化道并發(fā)癥，年齡，同時(shí)應用抗凝劑、糖皮質(zhì)激素和其他NSAIDs（包括低劑量和高劑量阿司匹林），以及慢性病特別是心血管疾等；Hp感染會(huì )增加NSAIDs和阿司匹林相關(guān)消化道并發(fā)癥的風(fēng)險，是一個(gè)獨立的危險因素，在接受長(cháng)期NSAIDs和阿司匹林治療前檢查并根除Hp對患者有益。

　　NSAIDs潰瘍并發(fā)癥的風(fēng)險等級及預防建議

　　同時(shí)有心血管風(fēng)險及胃腸道風(fēng)險患者的預防

　　4NSAIDs相關(guān)胃黏膜損傷患者的治療[1]

　　停用、減量或換用NSAIDs

　　首先根據患者使用NSAIDs的治療目的評估患者是否可以停用NSAIDs；對于強直性脊柱炎、骨性關(guān)節炎或進(jìn)行抗凝治療的患者，均須長(cháng)期使用NSAIDs治療，在其發(fā)生NSAIDs相關(guān)的胃腸黏膜損傷時(shí)，應考慮藥物治療。

　　藥物治療

　　常用的藥物有胃黏膜保護劑、抑酸劑、促胃腸動(dòng)力藥、促凝血藥物、生長(cháng)抑素等，可根據損害的部位及癥狀選用藥物。

　　上消化道潰瘍的治療藥物有胃黏膜保護劑、抑酸劑等應用。下消化道潰瘍的治療藥物有腸道黏膜保護劑、腸道微生態(tài)制劑。針對幽門(mén)螺桿菌(Hp)陽(yáng)性的患者，應給予根除治療。消化道出血的治療可使用抑酸劑、促凝血藥物、生長(cháng)抑素、內鏡下噴灑藥或注射藥物或介入治療。

　　NSAIDs所致消化道出血，短期內再出血發(fā)生率要比其他原因高，特別是口服阿司匹林的患者，促凝血藥物應及時(shí)和盡早應用。

　　手術(shù)治療

　　穿孔、梗阻、大出血等需要手術(shù)治療。

　　大量研究表明，PPIs對NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷預防及治療均有效果，它具有高效抑制胃酸分泌、擴張胃黏膜血管、改善胃黏膜血流、增加內源性前列腺素合成等作用，可顯著(zhù)改善患者的胃腸道癥狀，預防消化道出血，提高胃黏膜對NSAIDs的耐受性；PPIs還可能通過(guò)抑制胃黏液分泌，提高黏膜的巰基生物利用度，糾正被NSAIDs擾亂的細胞生長(cháng)周期動(dòng)力學(xué)等來(lái)保護胃黏膜。

　　糖皮質(zhì)激素

　　糖皮質(zhì)激素(GCs)是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類(lèi)含固醇類(lèi)激素，生理情況下腎上腺皮質(zhì)每日分泌GCs約10mg，起著(zhù)調節機體物質(zhì)代謝、調控器官發(fā)育功能并參與應激反應，維持內環(huán)境穩定等重要作用；超生理劑量的外源性GCs作為一種固醇類(lèi)消炎藥，有抗炎、抑制免疫、抗休克、抗毒素等主要藥理作用。

　　伴隨著(zhù)GCs的廣泛應用，藥物相關(guān)性胃黏膜損傷逐漸增多，如胃黏膜充血水腫、出血點(diǎn)、消化性潰瘍，乃至出現出血、穿孔等。但究竟GCs是否增加胃腸道潰瘍及出血的危險性一直有爭議。

　　GCs對胃腸黏膜有雙重作用，既有致潰瘍作用又有黏膜保護作用：生理劑量GCs能增加胃液、胰液和其他消化酶的分泌，促進(jìn)膽汁合成和分泌，增進(jìn)食欲和消化功能；還能改善黏膜的狀態(tài)，保護黏膜不受應激侵害。大劑量長(cháng)時(shí)間應用GCs則使胃腸黏膜容易受損，發(fā)生潰瘍及出血穿孔并發(fā)癥的概率增加[1]。

　　1外源性GCs致潰瘍作用的危險因素[1]

　　劑量與維持時(shí)間：大劑量長(cháng)期應用GCs增加了胃腸黏膜損傷的發(fā)生風(fēng)險；

　　聯(lián)合用藥：聯(lián)用NSAIDs大大增加了GCs相關(guān)胃黏膜損傷的風(fēng)險；

　　Hp感染：Hp能否增加GCs胃黏膜損傷的風(fēng)險未能得到證實(shí)；

　　性別：可能危險因素；

　　某些疾病如慢性阻塞性肺疾病可能使胃腸黏膜易于受GCs損傷；

　　盡管多個(gè)因素可能與GCs相關(guān)消化道潰瘍病發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，但GCs劑量和維持時(shí)間長(cháng)短，聯(lián)合NSAIDs是GCs導致消化道潰瘍病及并發(fā)癥的確切危險因素。

　　2使用GCs患者預防性應用PPIs的建議

　　目前對于使用GCs的人群是否要應用PPIs預防胃黏膜損傷，相關(guān)指南并沒(méi)有直接證據，但依據外源性GCs致潰瘍作用的危險因素，建議：

　　給藥劑量（以潑尼松為例）大于0.5mg/(kg*d)的人群，應予以PPIs預防胃黏膜損傷；

　　GCs聯(lián)用NSAIDs的人群，無(wú)論何種劑量，都應予以PPIs預防胃黏膜損傷；

　　長(cháng)期服用維持劑量：2.5-15mg/d的人群，應密切關(guān)注其胃腸道出血癥狀，必要時(shí)予以PPIs[1]。