卡介苗（BCG）是目前最有效的治療非肌層浸潤性性膀胱癌（NMIBC）的膀胱內灌注用藥，不僅減少復發(fā)率，還能預防疾病的進(jìn)展和減少死亡。然而，不同個(gè)體對BCG的反應差異很大，而這受多種因素影響。

如果疾病進(jìn)展而治療的相應措施沒(méi)有及時(shí)采用，往往會(huì )影響生存情況。即使是單純的復發(fā)（非進(jìn)展性變化），也會(huì )給衛生保健系統帶來(lái)沉重經(jīng)濟負擔。因此，臨床上需要可用的工具來(lái)預測疾病的復發(fā)和進(jìn)展。

來(lái)自美國的Ashish等做了相關(guān)研究，總結已發(fā)表的證據（作為BCG膀胱內免疫治療NMIBC的反應的預測因素），匯成綜述并發(fā)表在2017年10月的EuropeanUrology上。

研究者在PubMed和MEDLINE上搜索相關(guān)英文文獻，整理并歸納證據，最后在關(guān)于BCG反應的預測因素方面達成共識，包括「絕對有用」，「可能有用」以及「新興策略」（證據不足，不能歸入前兩類(lèi)）。

絕對有用

1.臨床病理特征

關(guān)于BCG膀胱內的免疫治療的反應預測因素的研究集中在臨床病理特征上，其中包括多項綜合因素。歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）和泌尿外科腫瘤治療研究小組（CUETO）在這方面給予很大幫助。

CUETO組指出：女性，復發(fā)性腫瘤，多發(fā)腫瘤和存在原位癌（CIS），這些因素與預測腫瘤的復發(fā)相關(guān)；復發(fā)性腫瘤，高級別腫瘤，T1期腫瘤以及3月期的膀胱內鏡檢查提示復發(fā)，這些因素和預測腫瘤的進(jìn)展（肌層浸潤性膀胱癌）相關(guān)。然而，CUETO數據存在缺陷，患者未遵循標準的維持性BCG灌注原則。

EORTC的數據相對完整充實(shí)。該研究指出，早期復發(fā)的相關(guān)預測因素包括先前的復發(fā)大于1個(gè)復發(fā)/年，腫瘤多發(fā)（＞4個(gè)）和腫瘤分級。晚期復發(fā)的相關(guān)預測因素包括先前的復發(fā)大于1個(gè)復發(fā)/年和腫瘤多發(fā)。對于疾病進(jìn)展，腫瘤分級和分期是重要的預測因素。

兩種數據模型都指出，復發(fā)性腫瘤和多發(fā)腫瘤是復發(fā)的預測因素，而高級別腫瘤和分期則是進(jìn)展的預測因素。相對來(lái)說(shuō)，腫瘤分期和分級是BCG反應最有效的預測因素。

CIS的存在，這一點(diǎn)也可以作為BCG治療反應的預測因素。在兩組只接受BCG誘導治療的研究隊列中，并存CIS意味著(zhù)無(wú)進(jìn)展存活期和癌癥特異性存活期更短。

據報道，女性是一個(gè)預后較差的因素，這與激素狀態(tài)影響膀胱致癌的假說(shuō)一致。在女性尿液中，可檢測到不同水平的細胞因子。

年齡在BCG治療反應中發(fā)揮一定作用，CUETO組數據表明，年齡是一組獨立的預測因子。部分研究推測，老年患者免疫反應減弱，BCG治療效果減弱。

2.細胞學(xué)熒光原位雜交

尿液熒光原位雜交（FISH）是一種用于檢測染色體異常的分子細胞遺傳學(xué)檢查，最初用于膀胱癌檢測和監測，而它在BCG治療反應預測方面也是個(gè)有價(jià)值的工具。BCG誘導后，陽(yáng)性的FISH結果會(huì )增加復發(fā)的風(fēng)險（3～5倍）和進(jìn)展的風(fēng)險（5～13倍）。

可能有用

1.腫瘤的分子生物標記物

分子生物標志物已被確定并成功用于預測治療效果。

p53過(guò)度表達，雖然不能預測復發(fā)，但與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)。然而，p53在免疫組化的過(guò)度表達與實(shí)際的功能損失是否有關(guān)尚不清楚。不同研究的p53量化方法和閾值的變化不同，因此相互對比顯得困難。

其他標志物也可作為BCG反應的預測因子，包括細胞周期調控因子、凋亡抑制劑、細胞粘附分子和增殖標志物等。然而，這些研究和p53的研究一樣存在有許多不足。

專(zhuān)家一致認為，由于膀胱癌存在分子異質(zhì)性和BCG治療涉及多層面的免疫學(xué)效應，不能通過(guò)單個(gè)分子生物標志物來(lái)預測治療反應。

2.臨床免疫反應

純化蛋白衍生物(PPD)的皮膚反應是檢測抗結核菌素免疫的金標準。許多人認為，它可以檢測已有的BCG特異性免疫，并有改善BCG抗腫瘤反應的作用。

據報道，治療期間出現發(fā)燒的患者的腫瘤復發(fā)率顯著(zhù)降低。因此推測，治療的副作用可以預測反應。EORTC結果分析也表明，有明顯副作用的患者的反應率提高。

3.免疫細胞反應

衡量BCG誘導產(chǎn)生的免疫效果的另一種方法是量化免疫細胞反應。BCG誘導的白細胞增多與改善BCG反應有關(guān)，也會(huì )增加不良事件。一些研究表明，與抗原呈遞相關(guān)的分子可能會(huì )增加腫瘤細胞或相關(guān)的免疫細胞。BCG治療后，主要組織相容性復合物I類(lèi)的表達增加，意味著(zhù)更長(cháng)的無(wú)復發(fā)生存期，這與腫瘤細胞的表達水平密切相關(guān)。

專(zhuān)業(yè)的抗原呈遞細胞對BCG的抗腫瘤作用機制仍不清楚，如樹(shù)突狀細胞和巨噬細胞。不成熟的樹(shù)突狀細胞在BCG治療的患者尿液中更容易發(fā)現，但大量的腫瘤浸潤的成熟樹(shù)突細胞可以預測治療失敗。巨噬細胞因其雙重作用而變得復雜，Th1反應導致腫瘤細胞死亡，而Th2反應刺激腫瘤生長(cháng)。

BCG反應涉及多層面，須考慮到腫瘤微環(huán)境的影響。只有當腫瘤微環(huán)境從Th2轉化為T(mén)h1時(shí)，BCG才有效，對已經(jīng)極化為T(mén)h1的微環(huán)境沒(méi)有影響。

4.尿細胞因子

BCG相關(guān)免疫反應中，細胞因子負責下游效應細胞的招募，免疫微環(huán)境的分化和直接的腫瘤細胞毒性。研究表明，細胞因子的分析可以評估BCG誘導的細胞毒性反應的有效性。

多組報告指出，IL-2水平在BCG反應者收集的尿液中高于無(wú)應答者，IL-2水平在應答者中的高峰比IL-10高峰出現早。由此推測，當表現為T(mén)h1反應(IL-2高水平)時(shí)，在有限時(shí)間窗內可以從BCG治療中獲得正效益，而在誘導中表現為T(mén)h2反應的患者則不會(huì )。也有人提出，尿中IL-10高表達（Th2反應劇烈），預測治療失敗。

在BCG治療后，尿中高水平的IL-8和IL-18與癌癥特異性生存延長(cháng)顯著(zhù)相關(guān)。

目前沒(méi)有單一的細胞因子或生物標志物可以明確預測陽(yáng)性或陰性反應。

5.宿主基因信號

還有一個(gè)預測方法是基于基因組的變異來(lái)分析應答情況，這些變異涉及到BCG誘導的炎癥通路中的關(guān)鍵基因。

目前有大量研究表明這種相關(guān)性。例如，IL-6的變異基因型與BCG復發(fā)的風(fēng)險增加有關(guān)。類(lèi)似的，一些細胞因子(IL17，IL-2，TNF-a)，趨化因子(MCP-1)和效應分子(TRAIL受體)的基因變異多態(tài)性，與BCG治療后的復發(fā)相關(guān)。

總的來(lái)說(shuō)，基因型差異與BCG的表型反應之間的聯(lián)系需要進(jìn)一步的驗證。

6.同期藥物的使用

使用某些藥物可能會(huì )影響B(tài)CG治療后的結果。目前已經(jīng)研究了三種藥物，包括抗生素、他汀類(lèi)藥物和抗凝血藥。這些確切機制需要進(jìn)一步闡明。