在1890年代初，一個(gè)叫威廉·科萊醫生曾表示，某些細菌可以增強抗腫瘤免疫，他甚至用細菌提取物成功治療癌癥患者。但是細菌和腫瘤之間的關(guān)系是復雜的，而且直到目前，不知道是否有其他類(lèi)型的細菌是在常見(jiàn)的癌癥中產(chǎn)生相反的效果：保護腫瘤細胞免受免疫細胞攻擊。

　　最近來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)或提示著(zhù)口腔細菌可能在導致結直腸癌和食管癌等癌癥中發(fā)揮著(zhù)重要作用。比如，不少研究人員揭示口腔中的一種常見(jiàn)細菌---梭桿菌---通過(guò)它們表面上的粘附分子FadA能夠引發(fā)結腸直腸癌產(chǎn)生，或者通過(guò)它們表面上的Fap2蛋白識別結直腸癌細胞表面上的Gal-GalNac分子促進(jìn)結直腸癌發(fā)展、生長(cháng)和擴散。

　　下面，生物谷小編針對過(guò)去幾年科學(xué)家們發(fā)現口腔細菌與癌癥之間存在的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行總結，希望讀者從科學(xué)角度更好地了解口腔細菌在一些癌癥產(chǎn)生中所發(fā)揮的作用，深刻地認識到保持口腔衛生是非常重要的。

　　1、Cell子刊：揭示口腔細菌如何可能導致結直腸癌惡化

　　doi：10.1016/j.chom.2016.07.006

　　最近已證實(shí)在口腔中經(jīng)常發(fā)現的細菌會(huì )惡化動(dòng)物所患的結直腸癌，但是人們仍不清楚這些細菌首先是如何到達腸道中的。在一項新的研究中，來(lái)自以色列希伯來(lái)大學(xué)等機構的研究人員揭示出被稱(chēng)作梭桿菌的口腔細菌可能通過(guò)血液到達直結腸瘤。這些發(fā)現也表明這些細菌如何精確地靶向直結腸瘤，在那里，它們增殖和隨后加快結直腸癌發(fā)展。相關(guān)研究結果發(fā)表在2016年8月10日那期CellHost&Microbe期刊上，論文標題為“Fap2MediatesFusobacteriumnucleatumColorectalAdenocarcinomaEnrichmentbyBindingtoTumor-ExpressedGal-GalNAc”。

　　研究人員猜測口腔細菌可能通過(guò)血液到達結直腸瘤。為了測試這個(gè)觀(guān)點(diǎn)，他們將梭桿菌注射到兩種模式小鼠（患有惡性直結腸瘤或癌癥前期直結腸瘤）體內。在這兩種模式小鼠中，相對于附近的正常組織，這些梭桿菌富集在結直腸瘤中。他們也在測試的大多數人結直腸癌轉移瘤中檢測到梭桿菌，但是在從不含腫瘤的肝臟活組織中提取出的大多數樣品內未檢測到。

　　利用人樣品和模式小鼠，研究人員接著(zhù)發(fā)現位于梭桿菌表面上的Fap2蛋白識別一種被稱(chēng)作Gal-GalNac的糖分子，其中Gal-GalNac在結直腸瘤細胞表面上大量存在。進(jìn)一步的實(shí)驗證實(shí)Fap2調節梭桿菌在結直腸癌腫瘤和轉移瘤中定植。近期的研究已證實(shí)這種蛋白也破壞宿主免疫系統殺死腫瘤細胞的能力。

　　歸納在一起，這些發(fā)現提示著(zhù)梭桿菌通過(guò)血液達到結直腸瘤中，然后利用它們的Fap2蛋白結合到宿主細胞上，并且腫瘤內進(jìn)行增殖，從而加快結直腸癌發(fā)展。

　　這項研究的不足之處在于結直腸癌模式小鼠并不完全反應人體內這種緩慢發(fā)展的腫瘤。基于這些發(fā)現，人們是否能夠通過(guò)阻止口腔細菌通過(guò)血液到達結腸來(lái)阻止促進(jìn)腫瘤形成仍然為時(shí)過(guò)早。

　　不過(guò)，在未來(lái)，研究人員將進(jìn)一步研究梭桿菌如何導致結直腸癌發(fā)展、生長(cháng)和擴散。

　　2、兩篇Cell子刊：口腔細菌能觸發(fā)結直腸癌

　　doi：10.1016/j.chom.2013.07.012

　　doi：10.1016/j.chom.2013.07.007

　　來(lái)自美國凱斯西儲大學(xué)牙科學(xué)院的研究人員發(fā)現，一種常見(jiàn)的口腔細菌能夠引發(fā)結腸直腸癌。這一發(fā)現為找到方法來(lái)預防和治療這種癌癥提供了一個(gè)新的研究方向。

　　牙科學(xué)院的牙周病學(xué)教授YipingHan是這項研究的主要調查者，她說(shuō)：“我們發(fā)現，結腸直腸癌的發(fā)生與細菌的感染有關(guān)。這一發(fā)現為治療和預防這種癌癥提供了潛在的新診斷工具和治療方法。”

　　這項研究的結果被發(fā)表在CellHost&Microbe上。該結果與其他調查小組的另一個(gè)研究結果共同闡明了：細菌如何加速了癌變細胞的積累。

　　同時(shí)，研究人員還找到了預防這種微生物的方法。這種細菌名為具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum，Fn)，可以粘附在結腸癌細胞上，潛在的觸發(fā)一連串變化來(lái)引發(fā)癌癥。

　　這些發(fā)現從2011年開(kāi)始起步。在2011年，Han和她的研究小組確定了位于Fn表面的一個(gè)名為FadA的粘附分子，它可以結合VE-鈣粘蛋白。VE-鈣粘蛋白(VE-cadherin)是鈣粘蛋白家族的一個(gè)成員，是位于血管上的一個(gè)細胞受體。

　　當Han完成了關(guān)于FadA和VE-cadherin的研究工作時(shí)，來(lái)自哈佛大學(xué)和哥倫比亞大學(xué)的研究者們也發(fā)現了惡性腫瘤表面存在著(zhù)比正常組織表面更多的Fn。

　　Han說(shuō)，當了解到這些結果時(shí)，她立刻懷疑Fn或許能像在血管中一樣在結腸中發(fā)揮作用——與結腸里的細胞相互作用。因此，之后她便將實(shí)驗室的研究重心轉向了結腸直腸癌。

　　因為她的實(shí)驗室能夠追蹤Fn結合血管上VE-cadherin受體的能力，因此發(fā)現FadA與結腸細胞中VE-cadherin受體的結合過(guò)程并沒(méi)有花費太長(cháng)時(shí)間。

　　他們發(fā)現，FadA與VE-cadherin的結合啟動(dòng)了一個(gè)名為？-連環(huán)蛋白(？-catenin)的蛋白質(zhì)。？-catenin有很多功能，在這里它對癌癥的發(fā)生有兩個(gè)貢獻：一是促發(fā)炎癥反應改變了免疫系統，另一個(gè)則是刺激了癌細胞的生長(cháng)。

　　Han實(shí)驗室設計了一個(gè)新的合成肽來(lái)抑制FadA與E-cadherin的結合，進(jìn)而抑制了促發(fā)癌癥的其它過(guò)程。

　　他們還發(fā)現，在癌前、惡性的結腸息肉中，FadA基因的水平是正常組織的10-100倍。

　　因此，Han說(shuō)：“FadA能夠成為一個(gè)診斷標志物，用于結腸直腸癌的早期檢測。它還可以檢測治療是否有效的減少了腸道和口腔中的Fn。”

　　Han強調，這些結果告訴我們注重口腔健康的重要性。在牙齦疾病發(fā)生時(shí)，Fn這種危險細菌會(huì )大大增加。

　　3、Immunity：口腔細菌保護腫瘤細胞免受免疫攻擊

　　doi：10.1016/j.immuni.2015.01.010

　　結腸癌患者擁有異常多的口腔常見(jiàn)細菌，但這些細菌在腫瘤發(fā)展中的潛在作用尚未明確。由CellPress在Immunity期刊上發(fā)表的一項最新研究表明，口腔致病菌——具核梭桿菌能保護多種腫瘤細胞免于被免疫細胞殺死。這一發(fā)現可能為癌癥患者的治療開(kāi)辟新的途徑。

　　在一項新的研究中，Mandelboim研究人員聯(lián)手希伯來(lái)大學(xué)哈達薩學(xué)院共同研究自然殺傷細胞的抗腫瘤活性是否受到核梭桿菌的影響，核梭桿菌是一種口腔致病菌，與牙周疾病相關(guān)而且也被發(fā)現存在于人結腸腫瘤。

　　他們發(fā)現，這種細菌可保護各種人類(lèi)的腫瘤細胞的破壞。這種免疫逃避取決于細菌蛋白—Fap2與TIGIT的免疫細胞受體的結合。“如果去除腫瘤中核梭桿菌或使用抗體抑制TIGIT，我們可以讓免疫細胞更有效地殺死結腸腫瘤細胞。”希伯來(lái)大學(xué)哈達薩醫學(xué)院的Chamutal博士說(shuō)道。

　　研究者現在打算測試是否核梭桿菌也存在其他類(lèi)型的腫瘤。他們還計劃研究Fap2-TIGIT相互作用的更多的細節并開(kāi)發(fā)方法阻止這些相互作用。Mandelboim教授說(shuō)道：“由于具核梭桿菌特異性靶向腫瘤，可能會(huì )在將來(lái)設計一個(gè)Fap2缺失的具核梭桿菌，以指導殺腫瘤治療劑更好的靶向腫瘤。”

　　4、中美合作發(fā)現口腔細菌可增加食管癌風(fēng)險

　　doi：10.1186/s13027-016-0049-x

　　來(lái)自路易斯維爾大學(xué)牙科學(xué)院的研究人員最近發(fā)現一種叫做Porphyromonasgingivalis的細菌在61％的食管鱗狀細胞癌（ESCC）病人體內存在，該細菌本身與牙齦疾病的發(fā)生有關(guān)。與之相比，該細菌僅在12%的癌細胞周?chē)M織內存在，而在正常的食管組織中檢測不到該種細菌。相關(guān)研究結果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊InfectiousAgentsandCancer上。

　　這項研究中，路易斯維爾大學(xué)的研究人員與中國河南科技大學(xué)臨床醫學(xué)院的研究人員進(jìn)行了合作，他們檢測了100名ESCC患者以及30名正常對照的組織樣本。P.gingivalis本身能夠表達一種叫做賴(lài)氨酸-牙齦菌蛋白酶的分子，通過(guò)檢測該分子的表達以及食管組織內的細菌DNA，研究人員發(fā)現相比與癌細胞周?chē)M織以及正常組織，ESCC病人的癌組織內存在更多的P.gingivalis，并且P.gingivalis的出現還與癌細胞分化，轉移以及病人的整體生存率存在相關(guān)性。

　　據HuizhiWang透露，目前有兩種可能的解釋?zhuān)篍SCC細胞為P.gingivalis的感染和生長(cháng)提供了一個(gè)適宜的環(huán)境，或者P.gingivalis能夠促進(jìn)食管癌的發(fā)生發(fā)展。如果前一種解釋是正確的，那么使用一些抗生素可能會(huì )帶來(lái)一定效果或者利用基因工程技術(shù)開(kāi)發(fā)其他治療方法，靶向P.gingivalis最終摧毀癌細胞。

　　如果能夠證明P.gingivalis是引起ESCC的原因，將有非常重大的意義：這樣就表明改善口腔衛生可能能夠降低ESCC的發(fā)生風(fēng)險，在牙菌斑中篩選P.gingivalis將有助于ESCC的篩查，并且使用抗生素或其他抗細菌治療方法可能會(huì )阻止ESCC進(jìn)展。

　　5、口腔細菌將可用來(lái)診斷胰腺癌

　　來(lái)自美國微生物學(xué)會(huì )的消息，研究發(fā)現胰腺癌病人的口腔微生物組成模式與健康對照之間存在明顯的差異。這一發(fā)現將會(huì )對胰腺癌的早期診斷提供巨大的幫助。胰腺癌是致死率第四位的癌癥，嚴重威脅人類(lèi)健康。對于胰腺癌的準確早期診斷將大大提高病人的成活率，然而不幸的是，目前尚未發(fā)展出一種有效的對胰腺癌進(jìn)行早期診斷的技術(shù)方法。

　　在這項最新的研究中，研究組一共收集了131位病人的樣本，其中女性63人，男性68人。這131人中，14人已經(jīng)被確診患有胰腺癌，13人患有胰腺疾病，22人患有其他類(lèi)型的癌癥，10人身體健康。結果顯示患有胰腺癌的病人組中另種口腔微生物（Leptotrichia和Campylobacter）的組分顯著(zhù)高于其他組別。同時(shí)另外三種口腔微生物（Streptococcus，Treponema和Veillonella）的組分顯著(zhù)低于其他組別。

　　6、這兩種口腔細菌可能會(huì )致癌！你知道嗎？

　　作為一種消化道惡性腫瘤，胰腺癌一直面臨著(zhù)惡性程度高、早期確診率低、治愈率低等難題，其發(fā)病率和死亡率近幾年呈上升趨勢。對胰腺癌的發(fā)病機制、診斷治療研究也一直是科學(xué)家希望攻破的重點(diǎn)。

　　在近日召開(kāi)的2016美國癌癥研究學(xué)會(huì )學(xué)術(shù)年會(huì )上，來(lái)自于紐約大學(xué)朗格尼醫學(xué)中心的研究團隊，匯報了關(guān)于胰腺癌診斷的最新研究成果：特定的口腔細菌可能會(huì )增加胰腺癌的患病風(fēng)險。

　　紐約大學(xué)流行病學(xué)研究團隊，對732位美國人進(jìn)行了長(cháng)達10年的隨訪(fǎng)調查，采集他們的漱口水作為口腔細菌研究樣本，其中361位調查對象在期間被診斷出胰腺癌。研究人員比較了癌癥患者（確診之前）和正常人的口腔細菌組成結構，結果發(fā)現：口腔菌群中含有兩種特定細菌中任意一種的人，其患胰腺癌的風(fēng)險會(huì )顯著(zhù)增加。具體而言，牙齦卟啉單胞菌會(huì )增加59%的胰腺癌患病率，而伴放線(xiàn)聚集桿菌會(huì )增加50%的胰腺癌患病率。研究者還表示，口腔微生物群中的特定類(lèi)型會(huì )增加胰腺癌的患病風(fēng)險，與年齡、性別、吸煙、種族、家族史均有關(guān)聯(lián)。

　　此項研究首次直接評估了口腔菌落與胰腺癌的關(guān)聯(lián)，有望為更早、更精確地診斷胰腺癌提供新依據。