這兩天，一條有關(guān)“阿爾茨海默病疫苗”的新聞——《振奮人心！老年癡呆癥疫苗研制成功，5000萬(wàn)家庭有救了！》上了熱搜，微博上的討論量已過(guò)億，人們紛紛在網(wǎng)上訴說(shuō)自己的辛酸史，為“新疫苗”的到來(lái)而歡呼雀躍。

目前，新墨西哥州立大學(xué)（UNM）研制出的是可減輕純Tau蛋白聚集病理的額顳葉癡呆（FTD）動(dòng)物模型rTg4510（不是阿爾茨海默病動(dòng)物模型）。盡管這種疫苗可以減少Tau負荷，改善實(shí)驗鼠的認知能力。但研究人員承認，人類(lèi)阿爾茨海默病疫苗的成功研制可能至少還需要十年時(shí)間。

那么，阿爾茨海默病是一種什么“疑難雜癥”？為何疫苗研制如此之難呢？

如果你的腦海中有一塊橡皮擦，不斷擦去你所有的記憶，那些甜蜜的、哀傷的、喜悅的、激動(dòng)的記憶；也不斷擦去你腦海中那些不想忘卻的人，到最后甚至包括你自己……那么，你是否會(huì )覺(jué)得深深難過(guò)而又無(wú)能為力？

這個(gè)橡皮擦就叫做“阿爾茨海默病”。阿爾茨海默病俗稱(chēng)老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統退行性疾病，患者會(huì )出現記憶力減退、語(yǔ)言障礙、反應遲鈍、迷路、精神行為異常等現象，更有甚者會(huì )不認識自己的親人子女。數據表明：2018年全世界有5000萬(wàn)老人患有阿爾茨海默病，每3秒種，全球就會(huì )有一位老人陷入這種困境。

阿爾茨海默病是如何被發(fā)現的呢？復旦大學(xué)附屬華山醫院神經(jīng)內科主任醫師郁金泰博士對科技日報記者介紹說(shuō)：

1905年，德國精神科醫生和神經(jīng)病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默在檢查一位其長(cháng)期觀(guān)察隨訪(fǎng)、名叫奧卡斯特·德特爾的55歲女性死亡病人的大腦切片時(shí)，發(fā)現她的大腦明顯萎縮，有異常“沉淀物”沉積在腦組織，并于1906年報道了該病例。該患者生前存在明顯的記憶力喪失、嚴重的偏執狂等癥狀。1910年，醫學(xué)界將這一新發(fā)現的、不知原因的病例以阿爾茨海默醫生的名字命名為——阿爾茨海默病。

據郁金泰介紹，阿爾茨海默病一直是醫學(xué)界的未解難題之一。目前，僅有幾種藥物可以部分緩解癥狀，沒(méi)有方法可以阻止這種疾病的發(fā)生，更不用說(shuō)治愈該病。

無(wú)論你曾有多么榮耀的過(guò)去，一旦不幸罹患了這種病癥，那個(gè)腦海中的橡皮擦，就會(huì )慢慢擦去一生中積累的所有榮耀與輝煌，將自己變成一個(gè)忘記自己、忘記名字、忘記一切的人，讓人陷入深深的無(wú)奈和痛苦中。

比如，1994年，曾任美國總統的里根患上阿爾茨海默病，隨著(zhù)病情的加劇，他不僅不會(huì )說(shuō)話(huà)，不會(huì )走路，自己不能吃飯，甚至認不出自己最?lèi)?ài)的妻子。

此外，2000年，英國前首相撒切爾夫人患上阿爾茨海默病，無(wú)法拼湊出一句完整的話(huà)。

2003年，被稱(chēng)為“光纖之父”的華裔物理學(xué)家高錕患上阿爾茨海默病，當他獲得諾貝爾物理學(xué)獎時(shí)，已經(jīng)失去了表達喜悅的能力，且昔日的“光纖之父”已經(jīng)對光纖這個(gè)詞感到陌生。

發(fā)病機理復雜多樣

那么，阿爾茨海默病是如何引發(fā)的呢！？

據郁金泰介紹，阿爾茨海默病是一種以腦內細胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）逐漸沉積形成老年斑和細胞內Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病。

阿爾茨海默病分為家族性和散發(fā)性。家族性阿爾茨海默病不到5%，主要由APP、PS1和PS2等相關(guān)基因突變引起；散發(fā)性阿爾茨海默病的病因至今仍不清楚，一般認為是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果。

郁金泰進(jìn)一步解釋道，目前有多種學(xué)說(shuō)，其中Aβ瀑布假說(shuō)仍然是主流學(xué)說(shuō)，但該學(xué)說(shuō)隨著(zhù)近幾年來(lái)Aβ靶向治療III期藥物臨床試驗的屢次失敗，越來(lái)越受到質(zhì)疑。

近期，有證據顯示微生物感染有可能在阿爾茨海默病的發(fā)病中也起到非常重要的始動(dòng)作用。而郁金泰團隊的最新研究顯示，肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等可調控危險因素也會(huì )增加阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險；而教育水平、良好睡眠、健康飲食、積極運動(dòng)可以降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險，這為將來(lái)阿爾茨海默病的預防提供了可能。

穿越迷霧的曙光

實(shí)驗鼠疫苗問(wèn)世

郁金泰說(shuō)，阿爾茨海默病與Aβ或Tau蛋白的聚集和沉積有關(guān)，因此，通過(guò)主動(dòng)（疫苗）和被動(dòng)（抗體）免疫抑制或清除Aβ或Tau的聚集和沉積一直是阿爾茨海默病預防和治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)方向。

針對Aβ，目前已有ACC-001、CAD106、Affitope、UB311和V930等多個(gè)疫苗正在進(jìn)行或完成了I、II或III期臨床試驗。這些Aβ疫苗雖然在動(dòng)物模型上均顯示的較好的療效，但在已完成的臨床試驗中均未體現對認知能力改善的治療效果。

而據UNM官網(wǎng)10日報道，該校研究人員將目光瞄準了tau蛋白的聚集和沉積。tau蛋白是神經(jīng)元內部的一種穩定結構，但其可以纏結成長(cháng)長(cháng)的一團，神經(jīng)元之間的通信能力，導致病患失憶、失語(yǔ)，就像身處記憶的迷霧中，看不見(jiàn)來(lái)時(shí)路。

既然找到了“敵人”，那如果可以精準靶向這個(gè)蛋白，就有可能治好阿爾茨海默病。

UNM分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)系副教授基蘭·巴斯卡博士團隊在此思路的指引下，使用病毒樣顆粒（VLPs）設計出一種新疫苗。他們發(fā)現，當疫苗被注射給實(shí)驗鼠時(shí)，它們產(chǎn)生了抗體，從實(shí)驗鼠的大腦中清除了tau蛋白，且這一反應持續了數月。

研究人員用一系列迷宮實(shí)驗對這些實(shí)驗鼠進(jìn)行了測試。結果表明，接種疫苗小鼠的表現明顯優(yōu)于未接種疫苗小鼠的表現；磁共振成像掃描顯示，接種疫苗的動(dòng)物腦萎縮較少，表明疫苗可以防止神經(jīng)元壞死。

研究負責人之一、博士候選人尼科爾·馬斐斯說(shuō)：“我們對這些發(fā)現感到興奮，因為它們似乎表明，我們可以使用身體自身的免疫系統來(lái)制造針對這些纏結的抗體，并且，這些抗體實(shí)際上可以結合并清除這些tau纏結。”

馬斐斯還發(fā)現，實(shí)驗鼠大腦皮質(zhì)（控制軀體運動(dòng)的最高級中樞）和海馬（大腦中被認為是感情和記憶中心的部分）中的纏結明顯減少。大腦皮質(zhì)和海馬都是大腦中對學(xué)習和記憶很重要的區域，也是阿爾茨海默病病患大腦被破壞的區域。

馬斐斯說(shuō)：“這些結果證實(shí)，使用疫苗干預靶向tau纏結可以修復記憶受損并防止神經(jīng)元死亡，這給了人類(lèi)穿越記憶迷霧的曙光。”

無(wú)獨有偶，去年12月，美國德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心也因在開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病疫苗方面取得的進(jìn)展而廣受矚目。該疫苗也通過(guò)產(chǎn)生阻止這種有害蛋白積累的抗體而表現出有希望的結果。研究人員也在實(shí)驗中對猴子和兔子進(jìn)行了試驗，他們希望很快能在人類(lèi)身上進(jìn)行測試。

人類(lèi)病患比動(dòng)物模型更復雜

“但在實(shí)驗鼠身上取得一定療效并不意味著(zhù)人類(lèi)疫苗很快就會(huì )問(wèn)世。”郁金泰強調說(shuō)：“無(wú)論Aβ疫苗還是Tau疫苗，都存在一個(gè)普遍的問(wèn)題：在動(dòng)物模型上往往均可顯示較好的效果，但進(jìn)入到人體臨床試驗后往往療效就不明顯了。這主要和阿爾茨海默病的復雜性相關(guān)，相關(guān)阿爾茨海默病動(dòng)物模型往往使用轉基因小鼠，遺傳背景單一，病理表現較單純，而真實(shí)世界中的阿爾茨海默病病患，無(wú)論發(fā)病機制還是病理表現都要比轉基因動(dòng)物模型復雜的多。”

據報道，UNM發(fā)表聲明稱(chēng)，盡管巴斯卡團隊也希望為人類(lèi)開(kāi)發(fā)出阿爾茨海默病疫苗，但他們也承認，這種疫苗距離問(wèn)世可能需要數十年，且可能需要耗費巨資。

漫漫人生路，記憶是我們最大的財富，因此，最讓人絕望的，不是死亡，而是徹底的遺忘。人類(lèi)阿爾茨海默病疫苗的問(wèn)世，或許能除掉人類(lèi)大腦中這塊記憶的橡皮擦，讓每個(gè)人都能在豐富記憶的包圍下，走完自己的一生。

郁金泰也滿(mǎn)懷期待地說(shuō)：“疫苗是人類(lèi)與疾病斗爭的一把利器，很多在人類(lèi)歷史上曾嚴重危害人類(lèi)健康的重大疾病（如天花、小兒麻痹癥等）都隨著(zhù)疫苗的發(fā)現逐漸消失。目前阿爾茨海默病等慢性疾病已成為現階段危害人類(lèi)社會(huì )經(jīng)濟發(fā)展的最大公共健康問(wèn)題。我們可以想象，隨著(zhù)阿爾茨海默病其相關(guān)疫苗的成功問(wèn)世，不僅可以進(jìn)一步延長(cháng)人類(lèi)的壽命，提高老年人的生活質(zhì)量，對社會(huì )經(jīng)濟的發(fā)展和進(jìn)步亦有重要的現實(shí)意義。”