我一直認為現在對抑郁癥的研究可能走錯了方向，繼續研究神經(jīng)遞質(zhì)，可能再過(guò)20年也不會(huì )有突破。將來(lái)真正的突破很可能還要依賴(lài)其他科目（比如神經(jīng)科）的發(fā)展，或者發(fā)生一些意外，就像抗生素的發(fā)現一樣（１９２９年英國細菌學(xué)家弗萊明在培養皿中培養細菌時(shí)，發(fā)現從空氣中偶然落在培養基上的青霉菌長(cháng)出的菌落周?chē)鷽](méi)有細菌生長(cháng)。他認為是青霉菌產(chǎn)生了某種化學(xué)物質(zhì)，分泌到培養基里抑制了細菌的生長(cháng)。這種化學(xué)物質(zhì)便是最先發(fā)現的抗生素——青霉素。從此，我們有了一把對抗細菌的利劍）。遺傳學(xué)會(huì )給我們一些驚喜嗎？

需要指出的是，這篇文章的翻譯可能有些問(wèn)題，比如丙咪嗪明明是抗抑郁藥，他怎么說(shuō)是抗精神病藥呢？還有，現在的對照試驗都表明，新型抗抑郁藥的療效和傳統抗抑郁藥療效方面沒(méi)有明顯差別，文中卻說(shuō)新藥療效不如老藥，不知道依據在哪里？當然，可能我對藥物的歷史了解不夠，而且對于一些不能明確的東西，各有各的說(shuō)法也很正常，大家主要看看他的思路吧。

好，不羅嗦了，正文開(kāi)始：

美國國立精神衛生研究所(NIMH)前所長(cháng)、哈佛大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)院教務(wù)長(cháng)史蒂芬·海曼（SteverHyman）教授說(shuō)，為了揭示抑郁癥的分子作用機制，迄今他已收集了超過(guò)十萬(wàn)人的基因組數據。

長(cháng)達50年的藥物研究，還沒(méi)有使人們輕易擺脫抑郁癥的困擾。雖然藥物治療和心理治療能幫助一些抑郁癥患者緩解癥狀，但同時(shí)也有很多治療是無(wú)效的。在臨床研究中，一種常見(jiàn)的抗抑郁藥物只在不到一半的參與者中產(chǎn)生效果，而且只有28％的患者病情完全緩解。

抑郁癥治療的失敗反映出人們對抑郁癥分子機制的不了解。而其他疾病，如孤獨癥和精神分裂癥治療所取得的進(jìn)展，顯示了若要取得對疾患更深入的見(jiàn)解，最有希望的方法就是確定與疾病相關(guān)的特定的遺傳變異體。然而，若想在抑郁癥治療方面取得成功，還需要比其他疾病更多的具有統計學(xué)意義的人類(lèi)DNA樣本。

意外發(fā)現帶來(lái)困惑

如今的抗抑郁藥物是起源于50余年前在人體實(shí)驗中偶然觀(guān)察到的兩種分子：丙咪嗪（抗精神病藥物）和異丙煙肼（治療結核病藥物）。雖然抑郁癥不是這兩種藥物的預期目的，但二者都具有緩解抑郁癥的功效。在這之后，科學(xué)家又研發(fā)了20多種抗抑郁藥物——藥效與前兩種藥物大致相同——表現為提高神經(jīng)遞質(zhì)含量（主要去除甲腎上腺素和血清素）來(lái)加強信號傳導。雖然新藥物相對來(lái)說(shuō)毒性較低，但其有效性都不如上世紀50年代產(chǎn)生的第一代藥物。

問(wèn)題究竟出在哪里？研究人員根據丙咪嗪和異丙煙肼在動(dòng)物身上的實(shí)驗結果，試圖開(kāi)展新的抗抑郁藥物作用下嚙齒動(dòng)物的行為分析。不出所料，在數據的幫助下，研究人員篩選出了與丙咪嗪和異丙煙肼作用方式相似的化合物。

過(guò)去十年中，在對一些抗抑郁藥物療效的觀(guān)察中發(fā)現，靜脈注射氯胺酮（可以阻斷某種神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體）能迅速緩解抑郁癥的癥狀，作用時(shí)間可達一周。雖然這種方法有助于新療法的產(chǎn)生，但不太可能對抑郁癥機制產(chǎn)生深入的分子學(xué)方面的認識。

在大腦高度復雜的系統中，任何影響大腦回路和細胞類(lèi)型的藥物都會(huì )發(fā)散巨大的變異作用。是什么導致了抑郁癥？起作用的關(guān)鍵環(huán)節又在哪里？50年過(guò)去了，我們仍然不十分清楚丙咪嗪是如何逆轉抑郁癥癥狀的。

抑郁癥研究的難點(diǎn)在于：要找到與疾病相應的大腦特征是非常困難的。在患有阿爾茨海默氏癥患者大腦中觀(guān)察到的斑塊和纏結，提供了有關(guān)淀粉狀蛋白β和τ蛋白的重要線(xiàn)索。抑郁癥與許多大腦疾病不同，缺乏鮮明的病理學(xué)依據，甚至沒(méi)有發(fā)現諸如在精神分裂癥中出現的大腦皮質(zhì)變薄的病理現象。

另外，動(dòng)物研究也帶來(lái)了新的困惑，動(dòng)物模型已經(jīng)由提供證據變成了對研究的干擾。在小鼠和大鼠實(shí)驗中，與藥物靶向相關(guān)的分子細胞學(xué)機制都與人類(lèi)的相差甚遠。對人類(lèi)來(lái)說(shuō)，該機制是通過(guò)發(fā)揮對其思想、情感以及行為的認知性控制而實(shí)現的，而嚙齒類(lèi)動(dòng)物大腦缺乏相關(guān)認知控制的關(guān)鍵區域——背外側前額葉皮層。

因此，破譯人類(lèi)有關(guān)抑郁癥的遺傳信號機制將是艱難的。根據第五版《精神疾病診斷和統計指南》（DSM-5），患有重度抑郁癥（MDD）的患者，他們的發(fā)病年齡不同、癥狀和損傷不同，表現出的治療反應也各有不同。當一位患者滿(mǎn)足9條診斷標準的5條時(shí)，就可以被確診為重度抑郁癥。此外，在DSM-5中，認為患者患有抑郁癥的臨界值是任意決定的，不像高血壓那樣診斷標準明確。目前還沒(méi)有實(shí)證研究來(lái)界定抑郁癥臨床診斷的標準。

該圖表涉及數千人遺傳變異體或位點(diǎn)，與精神分裂癥有如此高度的關(guān)聯(lián)

遺傳學(xué)中尋找因果

在眾多的線(xiàn)索中，有一個(gè)關(guān)于抑郁癥分子機制的研究方法一直受到關(guān)注，即遺傳學(xué)分析。在新技術(shù)的推動(dòng)下，基因分析已經(jīng)開(kāi)始在自閉癥、精神分裂癥和雙相情感障礙疾病中發(fā)揮其強大的作用。

但是，要揭開(kāi)抑郁癥遺傳學(xué)的奧秘也面臨著(zhù)巨大的障礙。在遺傳學(xué)方面，通過(guò)基因解讀的表型變異僅占MDD的35％，與此同時(shí)，65％-80％精神疾病的遺傳分析被證明是非常成功的。有證據表明，患抑郁癥的風(fēng)險是多基因性的，涉及數百個(gè)基因，再加上診斷“噪音”(抑郁癥的異質(zhì)性和誤診)，構成了發(fā)現顯著(zhù)遺傳相關(guān)性所需的樣本數量。基于我們對抑郁癥發(fā)病機制了解甚微，或許，微小的信噪比就注定了以往對候選基因或基因與環(huán)境相互作用的搜尋以失敗告終。

在有關(guān)抑郁癥全基因組關(guān)聯(lián)研究中，針對約9500個(gè)樣本的最大的薈萃分析中并無(wú)顯著(zhù)的發(fā)現。而涉及所有其他條件的同樣規模的研究，則表明抑郁癥至少存在一定的遺傳位點(diǎn)。到目前為止，108個(gè)可以表明精神分裂癥全基因組顯著(zhù)性的獨立位點(diǎn)已被發(fā)現。

不過(guò)，我們有理由相信，抑郁癥的基因變異最終會(huì )找到的。Ⅱ型糖尿病也具有35％甚至更低的遺傳性，也許是因為Ⅱ型糖尿病可以進(jìn)行簡(jiǎn)單和客觀(guān)的診斷，在不足1萬(wàn)病例的研究中已經(jīng)發(fā)現了許多常見(jiàn)的遺傳變異。對于MDD，則需要從超過(guò)10萬(wàn)名患者中找到足夠的位點(diǎn)，才能進(jìn)行生物學(xué)療法。盡管建立這種規模的數據庫是困難的，但卻是有價(jià)值和可能實(shí)現的。2014年發(fā)表的一個(gè)有關(guān)成年身高的全基因組關(guān)聯(lián)研究的薈萃分析，包括有超過(guò)25萬(wàn)的樣本，從中發(fā)現了697個(gè)常見(jiàn)變異，迄今已解釋了其中近五分之一的遺傳性。

基因位點(diǎn)格外重要

診斷重度抑郁癥當然比測量身高更具挑戰性，投入再多的經(jīng)費也是值得的。因為這將為一個(gè)困擾全世界的精神疾病的診治帶來(lái)光明。我們需要創(chuàng )立一個(gè)全球性的聯(lián)盟，便于收集一定數量的樣本。樣本可以從參與者中獲取，或從現有的抑郁癥研究項目中得到，包括收集不同種族的樣品。目前，對于精神疾病的常見(jiàn)遺傳變異評估，人均費用不到100美元。

精神疾病基因組協(xié)會(huì )（PGC）曾用了5年時(shí)間收集和分析了近4萬(wàn)個(gè)精神分裂癥病例——采用微陣列（基因芯片）進(jìn)行相關(guān)的研究。在抑郁癥方面，類(lèi)似的嘗試也應運而生并在進(jìn)行中，已有一些機構初步開(kāi)展了相關(guān)的分析工作。

一旦對基因位點(diǎn)進(jìn)行鑒定并共享，許多研究人員就會(huì )投入到相關(guān)的信息搜尋工作中。這也是過(guò)去十年在自閉癥研究領(lǐng)域發(fā)生過(guò)的事。在史蒂芬·海曼任職美國國立精神衛生研究所所長(cháng)時(shí)，一些家長(cháng)團體曾強烈建議加大對自閉癥研究的投入。

然而，增加對遺傳知識的了解，會(huì )使一個(gè)看似不成熟的想法轉化成一個(gè)具有前瞻性的立足點(diǎn)。雖然這項工作尚未衍生出新的療法，但現在已經(jīng)有了一個(gè)大致的方向。事實(shí)上，遺傳學(xué)取得的進(jìn)展，促使有關(guān)脆性X染色體綜合征臨床試驗的產(chǎn)生。該疾病同時(shí)具有自閉癥和智力障礙特征。

批評者也許會(huì )反駁道，有關(guān)孤獨癥譜系異常基因的發(fā)現，只是眾多影響中的罕見(jiàn)突變,而那些在抑郁癥中可能出現的常見(jiàn)變異體其作用更小。海曼的回應是,精確測定這些風(fēng)險等位基因或將證明基因參與了抑郁癥的發(fā)病機理，同時(shí)，這些基因也有助于識別生物通路,為疾病治療提供潛在的目標。2012年,一個(gè)變異基因產(chǎn)生的β-淀粉前體蛋白，被確認為可以預防阿爾茨海默氏癥,為以淀粉多肽為靶向的藥物的有效性提供了強有力的證據。

對于導致其他神經(jīng)精神障礙的變異體而言，基因位點(diǎn)將變得格外重要。正如炎癥性疾病和自身免疫性疾病具有相同或不同的風(fēng)險等位基因一樣，抑郁癥也將具有與躁郁癥、精神分裂癥以及其他一些精神疾病相重疊的風(fēng)險變體。通過(guò)比較多疾病共有基因和導致單一疾病的基因的作用，我們將從中得到很多重要信息。

為了評估基因的生物學(xué)意義，重新編程的人體皮膚成纖維細胞和基因編輯技術(shù)十分重要。人體皮膚細胞現在可以被轉化成多種特定類(lèi)型的神經(jīng)元，其中變異體可融入細胞，或從細胞中剔除。其結果，研究人員可以篩查數百變異體及其對人體細胞的作用機制，這也將是第一次在體外篩查藥物對于精神疾病的作用機制。

雖然風(fēng)險等位基因所產(chǎn)生的個(gè)體效果可能會(huì )非常小，但從中得到的信息是巨大的。抑郁癥是造成人類(lèi)痛苦的最大元兇之一，對于那些在該領(lǐng)域深耕的研究人員來(lái)說(shuō)，這將賦予他們更多的機會(huì )，而不僅僅是運氣。