過(guò)去30年里，200多種針對阿爾茨海默病的實(shí)驗藥物宣告失敗。如果沒(méi)有新的療法，到2050年時(shí)，全世界阿爾茨海默病患者的數量將會(huì )劇增。

一項臨床試驗最近帶來(lái)了希望之光：重視飲食、鍛煉等生活習慣或可預防癡呆癥。研究中，當受試者遵循一系列保健措施時(shí)，他們的記憶、思維靈敏度等認知活動(dòng)上取得顯著(zhù)進(jìn)步。

這項研究的結果足以從飲食、鍛煉和社會(huì )融入程度等多個(gè)途徑為人們提供預防癡呆的參考意見(jiàn)。

1、活得久還要活得健康

越來(lái)越多的人口正邁入高齡階段。19世紀早期，人類(lèi)的預期壽命只有45歲，如今在大部分歐洲國家、日本、加拿大、澳大利亞，還有更多國家的人口預期壽命已經(jīng)超過(guò)80歲了。如果保持同樣的趨勢，這些國家出生的大部分嬰兒會(huì )在未來(lái)活過(guò)100歲。

伴隨長(cháng)壽而來(lái)的還有一些負面消息。盡管我們比上幾代人活得更久，但多活的那些年并不意味著(zhù)活得更健康了。世界各地的多項研究顯示，超過(guò)60歲的人群中多數人至少患有一種慢性病，比如心臟病或糖尿病。

現代醫學(xué)在治療和控制這些疾病方面逐漸開(kāi)始發(fā)揮作用。但是，目前少數幾種常見(jiàn)的老年病依然沒(méi)有預防或者治愈的方法，其中最顯眼的就是引起癡呆的罪魁禍首——阿爾茨海默病。阿爾茨海默病的疾病進(jìn)程令人痛心，它會(huì )讓患者不斷喪失記憶和自我認知感，這種喪失不僅對患者本人是一種折磨，對家人朋友也是殘酷的打擊。

以美國為例，85歲以上的人大約有32%被診斷為阿爾茨海默病。通常，患病時(shí)還會(huì )伴有其他類(lèi)型的癡呆，比如由腦血管疾病引起的癡呆。據估算，全世界范圍內，癡呆癥人數已經(jīng)接近5000萬(wàn)。假如到2050年仍然沒(méi)有新的治療方法有效延緩癡呆，到時(shí)將有超過(guò)1.3億人患不同類(lèi)型的癡呆癥。阿爾茨海默病患者將占總癡呆人數的60%～70%，還有20%～25%屬于血管型癡呆。

盡管在全世界范圍內開(kāi)展的相關(guān)臨床試驗已經(jīng)有100多項，可惜，還沒(méi)有任何一項發(fā)展出了能夠終止阿爾茨海默病進(jìn)程的療法或藥物。過(guò)去30年里，200多種針對阿爾茨海默病的藥物宣告失敗。但是，這并不意味著(zhù)我們只能坐以待斃。本文兩位作者參與的一項標準臨床試驗發(fā)現，即使沒(méi)有新藥，積極改變生活習慣和控制血管危險因素，也能預防和延緩認知衰退。

我們開(kāi)展的這項研究源自于流行病學(xué)調查，目的在于尋找降低阿爾茨海默病風(fēng)險的方法。這類(lèi)研究被稱(chēng)為“關(guān)聯(lián)研究調查”，通過(guò)測量一種健康變量（如抑郁、高血壓）或一種行為（可能是飲食和運動(dòng)），然后跟蹤調查（一般來(lái)說(shuō)要過(guò)很多年）受試者是否患上某種疾病。如果正在觀(guān)察的變量和疾病之間出現了很強的關(guān)聯(lián)性，就表明某這類(lèi)健康變量或者行為可以被看作是危險因素；同樣，如果發(fā)現我們所觀(guān)察的一種變量與較低的疾病風(fēng)險存在相關(guān)性，就可以認為這種變量是一種標志，可能對身體起到保護作用。

2、飲食、運動(dòng)和社交

過(guò)去15年的關(guān)聯(lián)研究提醒我們，保持心血管健康和采取特定的措施（健康飲食、運動(dòng)、積極社交以及提高受教育程度），或許可以降低患上阿爾茨海默病或其他類(lèi)型癡呆癥的風(fēng)險。這些措施對一些特定人群也是有幫助的，即便他們攜帶了會(huì )增加患病風(fēng)險的基因。流行病學(xué)家還漸漸找到了一些可能起保護作用的因素，比如與伴侶共同生活，采取地中海式膳食（以魚(yú)類(lèi)、蔬菜、水果和橄欖油為主）。有一些研究表明，控制血壓、控制糖尿病等可以作為一級預防，也就是說(shuō)，這些措施可以防止癡呆的發(fā)生。其他措施或許還可以提供二級預防，也就是說(shuō)在癥狀還不明顯的初級階段，可以延緩記憶喪失等各種癥狀。

盡管關(guān)聯(lián)研究表明，這些手段可能有保護作用，但并不能直接證實(shí)采用這些手段就一定可以預防癡呆癥。比如，在研究有些人（以地中海膳食為主的人，或是每周鍛煉三次的人）為什么能夠躲開(kāi)疾病時(shí)，流行病學(xué)家很可能忽略了其他方面的變量造成的影響。

現在，流行病學(xué)家試圖通過(guò)統計校正來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。但是，要排除一個(gè)人生活中所有可能干擾研究結論的因素，幾乎是不可能的。流行病學(xué)家永遠沒(méi)法保證他們已經(jīng)完全排除了每一項干擾因素，因為，有時(shí)甚至連干擾因素的相關(guān)資料都不存在。比如說(shuō)，個(gè)體出生頭幾年的經(jīng)歷或許非常重要，可能會(huì )影響將來(lái)高血壓的發(fā)展情況，也可能會(huì )影響其他引發(fā)阿爾茨海默病的健康問(wèn)題。然而，要獲得有關(guān)童年經(jīng)歷的可靠資料卻十分困難。由于缺少必要的資料，強行總結變量與結果之間的關(guān)系，可能得出虛假的聯(lián)系，也可能會(huì )導出錯誤的結論。此外，當需要同時(shí)考慮大量變量時(shí)，統計方程本身也會(huì )不堪重負。

2010年，如何根據關(guān)聯(lián)研究建立因果關(guān)系的難題得到了更多關(guān)注。美國國立衛生研究院也因此發(fā)聲，他們表示，目前沒(méi)有足夠證據表明哪些建議一定能起到降低認知衰退風(fēng)險的作用。為了克服這一難題，美國國立衛生研究院建議，研究阿爾茨海默病的科學(xué)家開(kāi)展隨機對照試驗，在研究的同時(shí)注意檢測各種相關(guān)因素：相比于只檢測單個(gè)可能與預防癡呆癥有關(guān)的因素，研究人員應該更多地把自己的注意力投入到多種相關(guān)因素的聯(lián)系上去。

隨機對照試驗是用于檢測一種療法是否有效的金標準，在這個(gè)案例里，可以把檢測的變量（例如飲食和運動(dòng)）與結果（例如預防癡呆癥）之間的關(guān)系，表現得更明確。在這樣的試驗中，受試者會(huì )隨機分配到治療組和對照組。為避免結果發(fā)生偏差，研究者和受試者都不知道誰(shuí)被安排到哪一組。

過(guò)去，很少會(huì )實(shí)施長(cháng)期隨機對照試驗，從而研究生活方式的改變如何影響個(gè)體健康狀況。因為要準確監測受試者的日常行為難度太大，工作量也太大。盡管如此，出于對高質(zhì)量數據的需求，美國國立衛生研究院還是建議要把長(cháng)期隨機對照試驗看作最有必要開(kāi)展的研究，因為過(guò)去只關(guān)注單一變量的隨機對照試驗出了很多問(wèn)題，要么失敗要么結果含混不清。另一方面，研究阿爾茨海默病的人也漸漸認識到，有必要借鑒心臟病和糖尿病的最新預防策略，也就是說(shuō)，最好針對多重危險因素同時(shí)開(kāi)展研究。

3、開(kāi)啟大規模試驗

2010年以來(lái)，已經(jīng)有好幾項長(cháng)期隨機對照研究逐漸開(kāi)展。其中，最早發(fā)表結果的是我們的項目——“芬蘭預防老年人認知損傷與認知障礙的干預研究”（簡(jiǎn)稱(chēng)FINGER）。這項研究重點(diǎn)分明，主要是想在定期提供健康咨詢(xún)，及時(shí)觀(guān)測患者心血管健康的前提下，評估改善飲食、鍛煉身體以及訓練思維是如何對認知健康產(chǎn)生影響的。

受試者年齡都在60到77歲之間，包括由631人組成的治療組和629人組成的對照組。通過(guò)歷時(shí)2年的研究，我們觀(guān)察他們在整體認知上會(huì )不會(huì )有所不同。為提高試驗成功率，我們參照評測癡呆風(fēng)險的一項檢驗標準（綜合心血管危險因素、衰老和癡呆，即CAIDE，老年癡呆風(fēng)險評分），選擇了認知功能減退的風(fēng)險已升高的個(gè)體。

相比對照組，治療組得到的護理包括：營(yíng)養指導、認知訓練和體育鍛煉，受試者心血管健康狀態(tài)也會(huì )得到更嚴格的管控。體育鍛煉則包括肌肉力量訓練、有氧運動(dòng)和姿勢平衡。

治療組利用計算機程序完成了多項認知任務(wù)的訓練，從而增強執行功能（包括計劃任務(wù)和組織任務(wù)）、記憶和內心推理的速度。訓練項目每6個(gè)月為一期，在兩期的時(shí)間中，他們要在心理學(xué)家的帶領(lǐng)下完成6次團體入門(mén)訓練，接著(zhù)每周參加2到3場(chǎng)訓練，每場(chǎng)持續10到15分鐘。此外，還會(huì )安排關(guān)于老年人認知變化，以及如何改善記憶等主題的集體討論。

我們也會(huì )定期檢查受試者在代謝方面和血管健康方面的情況，臨床研究護士曾先后6次測量了受試者的體重、血壓、臀圍和腰圍。在這2年時(shí)間里，內科醫生還對受試者的多項檢查結果進(jìn)行評估。在先后4次的評估工作后，醫生會(huì )根據評估結果提出改善日常生活習慣的建議。

FINGER項目對大部分受試者來(lái)說(shuō)都屬于強化干預。在開(kāi)展研究的這兩年時(shí)間中，受試者的生活方式出現了巨大的變化。在嚴格要求下，大部分受試者成功堅持到了最后，只有12%的人在中途提出因健康狀態(tài)要退出試驗。此外，治療組中的631名參與者中只有46人表示，在完成任務(wù)的過(guò)程中遇到了困難。最普遍的問(wèn)題在于體育鍛煉帶來(lái)的酸痛感。從試驗結果來(lái)看，我們可以認為，這些標準和要求可以切實(shí)改變個(gè)人的日常生活方式，使受試者在認知健康方面受益。

不過(guò)，還有更重要的問(wèn)題值得關(guān)注，這些改變有沒(méi)有真正達到維持認知能力的目標？

兩年后，治療組的受試者在認知方面表現出明顯的進(jìn)步：平均來(lái)說(shuō)，治療組和對照組的整體認知均有提高，但治療組的提高程度比對照組高25%。另一項分析認為，可以把受試者中出現認知惡化的人數作為指標，結果也同樣令人驚訝：兩年后，對照組中受試者認知衰退的風(fēng)險要高30%。

在隨機對照實(shí)驗中，對照組的參數得以提高往往是由多種原因造成的。比如，在第二次參與同樣的測試時(shí)，受試者通常會(huì )取得更好的成績(jì)。但是，FINGER并沒(méi)有傳統意義上的對照組。實(shí)際上，對照組的受試者也會(huì )定期接受健康咨詢(xún)和心血管監控，這算是一種小型干預。

定期檢查和交流也會(huì )對受試者起到一定的作用，這些經(jīng)歷可能促進(jìn)他們在一定程度上改變自己的生活習慣，從而改善認知功能。我們知道，盡管這種安排可能會(huì )縮小兩組結果的差異，但是，我們有倫理上的義務(wù)，需要確保試驗對對照組的受試者有一定的好處。當然，在拿到試驗數據后，我們一點(diǎn)也沒(méi)有對采取干預手段所取得的成果喪失信心，因為治療組的進(jìn)步程度確實(shí)比對照組更加顯著(zhù)。

治療組的受試者在其他方面也有顯著(zhù)進(jìn)步，比如一些在日常活動(dòng)中要用到，但常常隨著(zhù)衰老而逐漸退化的一些功能。相比對照組，治療組的執行能力改善明顯，高出了83%；內心加工速度（完成思維任務(wù)所需的時(shí)間）更顯著(zhù)，比對照組高了150%；復雜記憶任務(wù)的表現（例如記住較長(cháng)的清單）則高出了40%。

進(jìn)一步研究得出的數據，我們還發(fā)現，這些措施對特定類(lèi)型的受試者也有好處。因為攜帶基因突變（APOEe4），部分受試者患阿爾茨海默病的風(fēng)險更高，對這些人來(lái)說(shuō)，參與試驗對他們有很明顯的作用。在遵循醫生建議，接受一系列生活方式的改變后，他們的認知評價(jià)數據顯著(zhù)提高。這就證明了干預的有效性。不僅如此，測量生物標記物——端粒（位于染色體末端的特殊結構）之后發(fā)現，在治療組中，攜帶風(fēng)險基因的受試者出現了一些有趣的現象：他們的細胞的老化速率變慢了。

4、深入驗證

現在，我們獲得了相當充足的證據，即使年過(guò)60，綜合改善飲食、加強鍛煉、積極開(kāi)展思維訓練和社交活動(dòng)，并控制心血管問(wèn)題，也可以改善患者的認知情況。不過(guò)，這還只是初級結果，接下來(lái)還有很多工作需要開(kāi)展。

在兩年后，受試者的一些認知功能有所提高，這只能說(shuō)明改變膳食與運動(dòng)習慣對癡呆的形成有影響，并不能證明這些措施能夠預防癡呆。為了研究能否延緩癡呆癥的發(fā)病時(shí)間，我們必須考慮跨度較長(cháng)的癥狀前時(shí)期。要知道，不同類(lèi)型的癡呆癥，有不同類(lèi)型的癥狀前特征。比如，在診斷出認知問(wèn)題的前15到20年，阿爾茨海默病患者就已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)入病程了。因此，我們有必要跟蹤更長(cháng)的時(shí)間段。不過(guò)，從實(shí)際操作的角度出發(fā)，我們必須考慮多長(cháng)的時(shí)間是可行的，經(jīng)濟上也是可以承受的。拉長(cháng)時(shí)間，有利于我們了解整個(gè)過(guò)程，但操作難度會(huì )提高，費用也會(huì )相應增加。

我們還希望解決另一個(gè)問(wèn)題。有些患者的大腦已經(jīng)開(kāi)始出現變化了，但他們還沒(méi)有向醫生報告自己出現認知衰退的現象。對于他們來(lái)說(shuō)，是不是可以通過(guò)抵抗生理變化來(lái)延緩疾病發(fā)展？比如在項目中，那些改變生活方式的措施是不是可以推遲認知問(wèn)題的發(fā)生，是不是可以達到二級預防的目的？如果能將癥狀延遲2到5年，那么對于公共衛生來(lái)說(shuō)，已經(jīng)是重大推動(dòng)了。這種延緩意味著(zhù)許多人很可能不會(huì )接到癡呆的診斷書(shū)，因為他們可能會(huì )在此之前死于別的原因。

從FINGER中得到的經(jīng)驗還可以為類(lèi)似的研究提供模型，挖掘流行病學(xué)文獻，找出多重危險因素，并采用隨機對照試驗予以檢驗。

現在，我們不需要再等上十年，讓衛生保健專(zhuān)業(yè)人員為病人制定建議了，FINGER項目提供的證據表明，病人完全可以采取我們之前提到的一些措施。7年前，美國國立衛生院在召集的會(huì )議上提出，當時(shí)還沒(méi)有任何證據支持的預防措施；現在，如果再召集一次會(huì )議，結論就會(huì )比當時(shí)的積極多了。

美國國立衛生院或許也可從近期發(fā)表的研究結果論證，阿爾茨海默病發(fā)病率在下降，美國和幾個(gè)歐洲國家各種癡呆癥發(fā)病率都在下降。之所以會(huì )有這樣的趨勢，或許是因為人們得知改變生活方式有助于改善大腦健康后，更自覺(jué)地采取了各種措施。

面對眾多失敗的藥物，預防或將成為控制老年癡呆蔓延的最佳途徑，而這就像針對其他類(lèi)型的慢性病一樣，預防非常重要，需要放在首位。FINGER的研究告訴了我們一些關(guān)鍵信息：為了預防阿爾茨海默病，什么時(shí)候采取行動(dòng)或許都不算早，也不會(huì )太晚；改變生活方式就可以幫助那些已經(jīng)出現認知衰退苗頭的人。