阿爾茨海默癥（AD），一個(gè)讓全球科學(xué)家都為之頭疼、嘆息的疾病。

目前的研究、醫療水平?jīng)]有辦法預防和治愈它，甚至于我們沒(méi)有辦法減緩它的惡化。作為一種多發(fā)于中老年群體的神經(jīng)衰退性疾病，AD威脅著(zhù)全球超4400萬(wàn)例患者的健康和生命。2050年患者數量預估將上漲至13,500萬(wàn)例，這無(wú)疑意味著(zhù)超萬(wàn)億的治療護理費用需要投入。

2015年12月，美國前國務(wù)卿希拉里?克林頓啟動(dòng)阿爾茨海默癥研究項目，旨在2026年之前研發(fā)出能夠治療甚至治愈阿爾茨海默癥的方法。美國前眾議院議長(cháng)NewtGingrich表示：“如果我們無(wú)法控制阿爾茨海默癥，它終將吞沒(méi)掉醫療系統。”

Gingrich強調時(shí)間緊迫，因為：醫療資金無(wú)法填補患者增長(cháng)趨勢；AD本身很復雜，對其致病機理認知和治療手段開(kāi)發(fā)都很有限；超200項圍繞AD藥物的臨床試驗都失敗了。

梅奧診所的神經(jīng)學(xué)家RonaldPetersen強調：“我們確實(shí)需要一次突破。”過(guò)去，近乎99%的臨床試驗都以失敗而慘淡收場(chǎng)，那么1%的勝利勢必將帶來(lái)莫大的希望和信心，這種成功的意義遠遠超過(guò)新藥物上市那么簡(jiǎn)單。

資金：

在基礎研究領(lǐng)域投入更多的科研經(jīng)費

在高收入國家，老年性癡呆癥是引發(fā)死亡的第五大病癥，但是它卻是最“昂貴”的疾病。作為癡呆癥中最常見(jiàn)的疾病，阿爾茨海默癥起病隱襲、多發(fā)于中老年群體。患者多伴隨有智力下降、記憶衰弱、語(yǔ)言退化等典型癥狀。這意味著(zhù)患者需要長(cháng)年的護理。

但是，癡呆癥領(lǐng)域的研究經(jīng)費投入卻遠遠少于其他疾病。例如，美國國立衛生研究院（NIH）2015年撥給癡呆癥的研究經(jīng)費只有約7億美元，而心血管疾病的經(jīng)費額度達到20億美元，癌癥的科研經(jīng)費超50億美元。

這種“輕視”主要與社會(huì )關(guān)注度不夠有關(guān)聯(lián)，大家更偏向于癌癥、艾滋病等重大疾病的防治進(jìn)展。美國阿爾茨海默癥防治協(xié)會(huì )創(chuàng )始人和主席GeorgeVradenburg認為，阿爾茨海默癥之所以未得到重視是因為患者都“躲”起來(lái)了。

老年性癡呆癥是造成老年人殘疾、依賴(lài)他人的主要原因之一，但是很多人卻將其誤解為衰老的正常現象，甚至于將其看作“恥辱”，很少有患者或者家屬愿意站出來(lái)與外界交流。但是，“年老”≠“癡呆”，相反癡呆癥是一種極其復雜的疾病。

慶幸的是，政府及社會(huì )對它的關(guān)注度正在逐年提升。2008年，法國首先啟動(dòng)一個(gè)5年期國家級項目，并投入2.2億美元。2009年，德國神經(jīng)衰退性疾病研究中心成立，且每年獲資6600萬(wàn)歐元。2010年至2015年間，英國政府對癡呆癥的研究投入上漲兩倍，達到8200萬(wàn)美元。歐盟每年在癡呆癥領(lǐng)域撥款數千萬(wàn)歐元，以促進(jìn)藥物創(chuàng )新和研究合作。澳大利亞同樣也設立了5年癡呆癥研究基金（1.5億美元）。

法國里爾大學(xué)附屬醫院神經(jīng)病學(xué)家和遺傳學(xué)家PhilippeAmouyel表示：“這是一個(gè)全球性挑戰，需要大家合作完成。”

治療：

研發(fā)更好的治療藥物

已有研究證實(shí)，AD典型的病例特征有兩個(gè)：老年斑和神經(jīng)元纖維纏結。其中，老年斑的主要組成物質(zhì)是β-淀粉樣蛋白（Aβ），而神經(jīng)元纖維纏結主要成分是過(guò)度磷酸化的Tau蛋白。因此，由這兩個(gè)病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生的“兩大陣營(yíng)”：Aβ學(xué)說(shuō)和Tau學(xué)說(shuō)，一直是阿爾茨海默癥致病機理的爭論之處。

制藥巨頭禮來(lái)一直試圖“啃下”阿爾茨海默癥，其單抗藥物Solanezumab目前正處于大型后期臨床試驗。Solanezumab靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ），旨在清除患者大腦蛋白病斑。雖然這一藥物在前兩年已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)2次失敗，但是禮來(lái)認為Solanezuma能夠減緩輕度的阿爾茨海默癥病情。

如果Solanezumab確實(shí)能夠延遲大腦衰退，那么它將改善30-40%的認知能力。從學(xué)術(shù)層面上，Solanezumab的成功將為備受爭議的Aβ學(xué)說(shuō)“正名”。

之前很多公司開(kāi)發(fā)的抗Aβ免疫治療均以失敗告終，很多科學(xué)家對此提出質(zhì)疑：Aβ是否是AD的致病物質(zhì)？不少專(zhuān)家認為，β-淀粉樣蛋白是疾病的結果，并不是致病原因。但是，支持Aβ學(xué)說(shuō)的研究者們則認為，藥物試驗之所以失敗，是因為給藥太遲，或者患者服藥時(shí)大腦還沒(méi)有聚集蛋白病斑。

阿爾茨海默癥領(lǐng)域有效治療藥物的空缺和需求顯然。除了禮來(lái)，百健的aducanumab、羅氏的gantenerumab、羅氏/基因泰克的Crenezumab都致力于清除蛋白病斑，且均處于臨床中后期。無(wú)論哪一家先行一步，都將填補該領(lǐng)域的空缺。

未來(lái)35年，癡呆癥患者數量將上漲兩倍，低中收入國家將很難填補該領(lǐng)域的醫療需求。數百種臨床試驗因為沒(méi)有達到預期療效而慘淡終止。（圖片來(lái)源：Alzheimer’sDiseaseInternatlgo.nature.com/2eij1bw和B.Munos）

預防：

在病癥出現之前“下手”

盡管淀粉樣蛋白假說(shuō)的爭論仍在繼續，但是清除蛋白病斑藥物作為早期防治措施的熱情并沒(méi)有減輕。

布萊根婦女醫院的神經(jīng)學(xué)家ReisaSperling表示，即便是發(fā)病初期都預示著(zhù)腦細胞衰亡不可挽回。“你可以清除所有的病斑，或者阻止它進(jìn)一步沉淀惡化，但是卻不能挽救已經(jīng)損傷的神經(jīng)元細胞。”Sperling解釋道。

這也是Sperling團隊針對特殊的患者（尚未表現出癥狀、大腦β-淀粉樣蛋白高表達）展開(kāi)抗Aβ免疫治療的原因。他們以solanezumab為臨床藥物，試圖驗證它對于這一特殊患者的治療效果。同時(shí)，今年3月，Sperling和南加州大學(xué)阿爾茨海默癥研究中心的神經(jīng)學(xué)家PaulAisen合作了一個(gè)類(lèi)似的臨床試驗。他們選取強生的一款抑制Aβ分泌酶的藥物，用于驗證其早期治療效果。

這些干預措施被稱(chēng)為“二級預防”，因為它們的目標是大腦已經(jīng)聚集淀粉樣蛋白的患者。Sperling和Aisen計劃測試“初級預防”。8月，他們在NIH的資助下開(kāi)始治療更為特殊的患者：大腦Aβ表達正常、沒(méi)有認知衰退跡象，但是考慮到年齡以及攜帶易感基因，這一特殊人群患阿爾茨海默癥的風(fēng)險較高。

華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家DavidHoltzman表示：“最大的作為是延緩疾病發(fā)生。”

多靶點(diǎn)：

Aβ、Tau蛋白和神經(jīng)炎癥

就像膽固醇并不是引發(fā)心臟病的唯一原因一樣，β-淀粉樣蛋白也不是導致AD的唯一致病因素。Tau蛋白會(huì )導致大腦神經(jīng)元纖維纏結。不少制藥公司都試圖研發(fā)致力于清除Tau蛋白的藥物，《ScienceTranslationalMedicine》期刊最新發(fā)表文章揭示，相比于A(yíng)β，Tau蛋白沉積才是在發(fā)病初期造成記憶衰退、癡呆等癥狀的重要“元兇”。

哈佛大學(xué)醫學(xué)院附屬麻省總醫院的神經(jīng)遺傳學(xué)家RudyTanzi表示，除了清除Aβ蛋白和Tau蛋白，阿爾茲海默癥藥物研發(fā)的第三個(gè)靶點(diǎn)是神經(jīng)炎癥。

Tanzi將阿爾茨海默癥比喻成一場(chǎng)大腦的“野火”。其中，蛋白斑塊、神經(jīng)元纖維纏結催生了最初的“小范圍火苗”，但是神經(jīng)炎癥導致了“大型火焰”。一旦大火肆虐，僅僅澆滅小火苗已經(jīng)無(wú)濟于事。

這一推測也可以解釋為什么抗Aβ免疫治療后期患者無(wú)效。對于晚期患者，或許抑制大腦膠質(zhì)細胞炎癥反應會(huì )更有所成效，例如有研究團隊致力于CD33、TREM2兩個(gè)基因，它們參與調控膠質(zhì)細胞功能。

其他干預措施：

認知訓練……

除了治療，很多阿爾茨海默癥研究專(zhuān)家強調開(kāi)發(fā)低成本干預措施也很重要。

澳大利亞新南威爾士大學(xué)的老年精神病學(xué)家HenryBrodaty正在驗證網(wǎng)絡(luò )程序（關(guān)注飲食、鍛煉、認知訓練和情緒監控）能否延遲疾病發(fā)展。Brodaty表示：“全球2/3癡呆患者發(fā)生在發(fā)展中國家。所以，相比于昂貴的藥物，干預生活方式或許可以給阿爾茨海默癥帶來(lái)意想不到的防治效果。”

來(lái)自南弗羅里達大學(xué)的心理學(xué)家JerriEdwards團隊歷時(shí)10年發(fā)現，認知游戲可以降低阿爾茨海默癥發(fā)病率。通過(guò)游戲，中老年人的認知速度、記憶力和理解力得到訓練，這種訓練可以降低阿爾茨海默癥等癡呆癥約50%的發(fā)病率。這種風(fēng)險預控效果遠超藥物、運動(dòng)、營(yíng)養等其他方式。

當然，除了AD，血管性癡呆、路易體癡呆（神經(jīng)細胞內出現蛋白質(zhì)異常聚集）和額顳葉癡呆（大腦額葉惡化）也是造成老年癡呆的疾病種類(lèi)。倫敦大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家NickFox表示，我們不應該忽略其他疾病，因為解決一種，可以為其他疾病提供防治線(xiàn)索。

研究人員表示，藥物研發(fā)的最大障礙可能是無(wú)法招募到足夠數量的臨床參與者。對此，解決方案之一是臨床準備注冊中心。在臨床實(shí)施之前就為感興趣參加試驗的人提供注冊平臺，從而確保臨床試驗更快地啟動(dòng)。

加拿大財團投資的COMPASS-ND注冊中心專(zhuān)門(mén)針對神經(jīng)衰退性疾病監理，共有1600個(gè)人登記在冊。麥吉爾大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家SergeGauthier表示，招募到合適的受試對象比較困難。大約1/3參與者患有主觀(guān)認知障礙，但是他們卻不符合臨床上對癡呆的定義。

總結

阿爾茨海默癥領(lǐng)域還有很多難題：β-淀粉樣蛋白是否需要完全清楚？導致記憶衰退、認知下降的“元兇”是什么？病毒細菌等感染是否導致AD？……這些謎題的解答勢必需要投入更多的精力和資金。

無(wú)論是否自愿，我們都需要直面癡呆癥，因為患病人數一直在上漲。阿爾茨海默癥協(xié)會(huì )總監RobertEgge強調：“阿爾茨海默癥是一個(gè)令人擔憂(yōu)的公共健康問(wèn)題。現在面臨的問(wèn)題是，我們是否走在前面？”