通過(guò)使一個(gè)與人類(lèi)小頭畸形相關(guān)的基因失活，研究人員得到第一只神經(jīng)系統變異的雪貂。霍華德休斯醫學(xué)研究所（HHMI）的研究者ChristopherWalsh說(shuō)，盡管該工作的初衷是研究人腦疾病及其發(fā)展，但這一結果也揭示了人類(lèi)大腦在演化過(guò)程中體積不斷增加的機制。

“我是一名神經(jīng)科學(xué)家，一直在研究?jì)和竽X發(fā)育相關(guān)的疾病，”波士頓兒童醫院的Walsh醫生說(shuō)，“我從沒(méi)想過(guò)自己會(huì )去研究人類(lèi)演化史。”

Walsh和耶魯大學(xué)Byoung-IlBae實(shí)驗室一起，于近期在《自然》期刊上發(fā)表了關(guān)于基因敲除雪貂揭示腦體積擴增機制的研究。

人類(lèi)大腦的外層稱(chēng)為大腦皮層，容積大且高度折疊。在胚胎大腦發(fā)育期，發(fā)育異常會(huì )導致皮層無(wú)法生長(cháng)到足夠的大小。這種現象稱(chēng)為小頭畸形，俗稱(chēng)“小頭癥”，患兒的頭部和大腦會(huì )顯著(zhù)小于正常嬰兒。小頭畸形產(chǎn)生的根源是基因突變，其出現也與近期寨卡病毒的暴發(fā)有關(guān)。

研究人員找到了小頭癥相關(guān)的基因，其中部分基因對胚胎發(fā)育過(guò)程中大腦皮層的生長(cháng)至關(guān)重要。例如，ASPM基因發(fā)生突變時(shí)，人腦尺寸將減少50%，與黑猩猩的大腦尺寸相近。

科學(xué)家們曾嘗試利用小鼠模型來(lái)進(jìn)一步理解人類(lèi)小頭畸形的產(chǎn)生機制，但小鼠和人類(lèi)大腦巨大的差異讓這件事變得極為艱難。小鼠的大腦比人腦小1000倍，而且缺少幾種在人腦中非常豐富的細胞。ASPM基因滅活僅能使小鼠的大腦萎縮10%。Walsh認為，ASPM基因敲除小鼠在人類(lèi)腦皮層發(fā)育的研究中只能提供十分有限的參考。

因此，Bae和的Walsh團隊不得不尋找一類(lèi)有著(zhù)類(lèi)似人腦的體積更大功能更復雜的大腦皮層的哺乳動(dòng)物來(lái)進(jìn)行ASPM基因失活或敲除操作。雪貂的大腦較大，同時(shí)容易繁殖且繁殖期短，符合研究要求。Walsh說(shuō)，“從表面上看，雪貂是個(gè)有趣的選擇，而雪貂作為研究腦發(fā)育的模式生物已長(cháng)達30年。”

目前，科學(xué)家們還沒(méi)有對雪貂的遺傳學(xué)方面做太多研究。敲除雪貂的ASPM基因這個(gè)想法很新，但也存在風(fēng)險。為使研究成行，2013年Walsh向HHMI申報了這項計劃，并得到了足夠的資金支持。這只ASPM基因敲除的雪貂是第二只基因敲除雪貂。這項研究的共同作者之一，愛(ài)荷華大學(xué)的JohnEngelhardt在10年前研究囊性纖維化時(shí)首次應用了基因敲除雪貂模型。

Walsh，Bae的研究團隊發(fā)現雪貂與小鼠相比，能更準確地模擬人類(lèi)小頭畸形。基因敲除后，雪貂出現了嚴重的腦萎縮，大腦減重了40%。并且，與在同一條件下的人類(lèi)相似，雪貂腦萎縮前后的皮質(zhì)厚度和細胞結構基本維持不變。

更重要的是，在雪貂模型上進(jìn)行的研究揭示了人類(lèi)大腦在演化過(guò)程中一種可能的生長(cháng)機制。在過(guò)去的七百萬(wàn)年里，人類(lèi)的大腦體積增加了三倍。這一擴增主要發(fā)生在大腦皮層上。

通過(guò)對基因敲除后的雪貂的大腦皮層萎縮進(jìn)行追蹤觀(guān)察，研究人員發(fā)現這是由一種外放射狀膠質(zhì)細胞（ORGs）導致的。ORGs由干細胞分化產(chǎn)生，具有進(jìn)一步分化成為皮層中各類(lèi)細胞的能力。Walsh的團隊發(fā)現，ASPM能夠調控干細胞分化成ORGs的時(shí)間點(diǎn)。這將會(huì )影響ORGs與其它細胞的比例。Walsh表示，因此無(wú)需一次性改變很多基因，對ASPM進(jìn)行微調便可以增加或減少腦部的神經(jīng)細胞數量。

這是基因在人腦演化中發(fā)揮作用的一條線(xiàn)索。Bae說(shuō)：“大自然無(wú)需大動(dòng)干戈就解決了改變人腦大小的問(wèn)題。”

ASPM所編碼的蛋白是細胞中心粒的一部分。敲除這個(gè)基因，會(huì )破壞中心粒的結構和功能，這可能是導致基因敲除的雪貂腦部萎縮的一種生化機制。

Walsh說(shuō)，與人類(lèi)中心粒蛋白相關(guān)的基因（包括ASPM）在演化史晚期發(fā)生了變化。這類(lèi)基因突變可能決定了我們是演化成穴居人，還是演化成近親黑猩猩。

這項研究表明使用雪貂研究有助于研究某些人類(lèi)腦部疾病，同時(shí)揭示了演化過(guò)程中人類(lèi)、與人類(lèi)親緣關(guān)系較近的物種的腦發(fā)育的新機制。

“想來(lái)也是很有道理的，”Walsh說(shuō)，“在發(fā)育過(guò)程中與腦部形成相關(guān)的基因，必然是曾經(jīng)使腦容積增大的基因。”