人體生物鐘失調，導致失眠和其他相關(guān)癥狀，這可能預示著(zhù)認知能力衰退。

　　有些人會(huì )在睡夢(mèng)中隨著(zhù)夢(mèng)境手舞足蹈。當他們進(jìn)入多夢(mèng)的快速眼動(dòng)睡眠期（REM）時(shí)，身體無(wú)法保持正常的休眠靜止狀態(tài)，而可能會(huì )隨著(zhù)夢(mèng)中的場(chǎng)景手舞足蹈、劇烈顫抖。這樣的做夢(mèng)狀態(tài)，通常預示著(zhù)更嚴重的健康問(wèn)題。

　　這種癥狀被稱(chēng)為快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（RBD）。研究表明，出現這種癥狀的人，80%會(huì )發(fā)展成某些神經(jīng)退行性疾病，例如帕金森病、多系統萎縮癥和路易氏體癡呆。解剖快速眼動(dòng)睡眠行為障礙的病人尸體發(fā)現，其大腦深處有簇狀蛋白質(zhì)，也稱(chēng)為α突觸核蛋白聚集，堆積在大腦調節快速眼動(dòng)睡眠的區域。

　　即便不是快速眼動(dòng)睡眠行為障礙，神經(jīng)退行性疾病患者也會(huì )遭受各種各樣的睡眠問(wèn)題，包括失眠，睡眠中斷和日間過(guò)度嗜睡。研究者一直認為，這些癥狀不是大腦病變的原因，而是結果——可能是大腦睡眠區域退化的直接結果，可能是特定藥物療法的副作用，也可能是其他因素觸發(fā)。然而，目前多數研究者猜想其中關(guān)系可能更為復雜。通常睡眠障礙出現時(shí)間更早，有時(shí)甚至比各種神經(jīng)退行性疾病的癥狀早幾十年。實(shí)際上，一些研究已經(jīng)發(fā)現，睡眠障礙達到一定程度，預示著(zhù)后來(lái)的認知能力衰退或者認知功能疾病。

　　上個(gè)月發(fā)表在《科學(xué)》雜志（Science）的一篇綜述中，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的ErikMusiek和DavidHoltzman討論了有助于揭示睡眠和神經(jīng)退行性疾病兩者關(guān)聯(lián)的證據，以及生物鐘（晝夜節律）失調對個(gè)體未來(lái)疾病的影響機制。

　　節奏失調

　　晝夜節律“Circadian”一詞源自拉丁語(yǔ)，意思是“大約一天”。人類(lèi)的生理周期平均為24.2小時(shí)。CLOCK和BMAL1這兩個(gè)基因生成的蛋白質(zhì)會(huì )參與組成某種結構，與DNA相結合，來(lái)控制其他基因的活動(dòng)。這一內在生物鐘控制著(zhù)人體約兩萬(wàn)基因中的10%，調節睡眠、進(jìn)食、體溫、激素水平和其他生理過(guò)程。其中主要調控的基因是周期（Period）基因家族（PER1，PER2，PER3）和隱花色素（Cryptochrome）基因家族（CRY1，CRY2），而這兩類(lèi)基因生成的蛋白質(zhì)，反過(guò)來(lái)又抑制CLOCK和BMAL1的活動(dòng)。這個(gè)反饋環(huán)路引起了基因活動(dòng)的波動(dòng)，形成了晝夜節律。

　　幾乎身體的每個(gè)細胞都按照這個(gè)機制運作。在大腦外，細胞時(shí)鐘控制著(zhù)局部的晝夜節律過(guò)程，尤其是心臟和肺部。但是，晝夜節律系統的調節中心在視交叉上核（SCN），位于大腦深處的下丘腦中一個(gè)針頭大小的區域。作為晝夜節律“起搏器”的中樞，視交叉上核發(fā)出信號，使其他生物鐘得以達成同步。同時(shí)，視交叉上核控制著(zhù)褪黑激素和皮質(zhì)醇的水平。這兩種激素對于調節醒睡周期非常重要。視交叉上核通過(guò)周?chē)h(huán)境接收信號，其中最重要的，是通過(guò)視網(wǎng)膜接收日光信號，使其活動(dòng)與24小時(shí)的晝夜周期同步。

　　2011年發(fā)表的研究中，加利福利亞大學(xué)舊金山分校的KristineYaffe及其同事通過(guò)腕動(dòng)計（形狀像手表的感應器，用于記錄身體活動(dòng)），收集了1282名健康老年女性的晝夜節律數據。5年后，他們評估受試者的認知能力，發(fā)現到達某些程度的晝夜節律失調，會(huì )顯著(zhù)增加輕度認知功能受損（通常是阿爾茨海默病的前兆）和癡呆癥的風(fēng)險。

　　不過(guò)，這項研究和其他快速眼動(dòng)睡眠行為障礙的研究，還并不足以證明睡眠障礙會(huì )引起神經(jīng)退行性疾病。因為在病癥出現很多年前，與之相關(guān)的蛋白質(zhì)就開(kāi)始聚集了。蛋白質(zhì)聚集的時(shí)間，是否與睡眠障礙開(kāi)始出現相關(guān)，目前尚未確定。“最重要的問(wèn)題，在于建立因果關(guān)系。”英國劍橋大學(xué)神經(jīng)退行性疾病前沿研究專(zhuān)家MichelGoedert說(shuō)到。

　　更多的細胞“垃圾”

　　阿爾茨海默病的研究最能夠證明這種因果關(guān)系。2009年，Holtzman團隊發(fā)表了一項研究。研究發(fā)現，會(huì )在阿爾茨海默病患者腦中形成斑塊的β淀粉樣多肽的水平，在清醒狀態(tài)下更高——無(wú)論是在小鼠大腦，還是在人的腦脊液中。同時(shí)，團隊還證明了剝奪小鼠的睡眠，會(huì )使淀粉樣蛋白的水平升高；注入食欲素這種下丘腦產(chǎn)生的、能延長(cháng)清醒狀態(tài)的多肽亦是如此。反之，注射抑制食欲素的藥物，能使淀粉樣蛋白水平降低。隨后，Holtzman團隊為了研究淀粉樣蛋白如何影響斑塊的形成，利用基因工程改造小鼠來(lái)生成人體某種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)能通過(guò)化學(xué)反應生成淀粉樣蛋白。這項研究發(fā)現，睡眠剝奪將導致更多淀粉樣蛋白斑塊的形成，而抑制食欲素將減少斑塊。“這項研究首次證明了操縱醒睡周期，可能引起神經(jīng)退行性疾病。”Holtzman說(shuō)到。

　　更多研究同時(shí)證明，淀粉樣蛋白在小鼠和人體逐漸沉積，會(huì )引起睡眠障礙。這種影響是雙向的：神經(jīng)退行性疾病會(huì )擾亂睡眠，睡眠紊亂反過(guò)來(lái)又加重神經(jīng)退行性疾病，造成惡性循環(huán)。“也就是說(shuō)，睡眠嚴重不足，會(huì )導致蛋白質(zhì)聚集；蛋白質(zhì)聚集，反過(guò)來(lái)又會(huì )加重睡眠問(wèn)題。”Holtzman說(shuō)到。不過(guò)，該領(lǐng)域其它研究者對此持保留意見(jiàn)。“我認為這不能證明（睡眠剝奪）會(huì )導致蛋白質(zhì)聚集，但它可能會(huì )影響蛋白質(zhì)聚集的速率。”Goedert說(shuō)到。

　　淀粉樣蛋白隨神經(jīng)活動(dòng)增多。由于慢波睡眠階段大腦活躍度降低，研究者假設淀粉樣蛋白的波動(dòng)源于大腦活躍度的變化。2013年的一項研究提出了睡眠可能影響淀粉樣蛋白水平的另一機制。羅徹斯特大學(xué)的MaikenNedergaard及其同事提出了他們命名的“類(lèi)淋巴系統（glymphaticsystem）”，該系統引導腦脊液流入大腦，也讓細胞間液和淀粉樣蛋白排出大腦，同時(shí)發(fā)現睡眠狀態(tài)下細胞間液量明顯增多，使“類(lèi)淋巴流動(dòng)”明顯加快。研究團隊提出“這一清理系統紊亂會(huì )導致淀粉樣蛋白斑塊堆積，逐步發(fā)展成阿爾茨海默病”。同時(shí)，他們發(fā)現睡眠狀態(tài)下，小鼠能更快地清理注入大腦內的淀粉樣蛋白。

　　眾所周知，睡眠障礙會(huì )影響健康。然而，雖然睡眠周期循環(huán)和晝夜節律鐘密切相關(guān)，但兩者是不同的概念。關(guān)于晝夜節律鐘失調對大腦健康的影響，研究者知之甚少。為研究這一問(wèn)題，Musiek和Holtzman與賓夕法尼亞大學(xué)的GarretFitzgerald合作，通過(guò)基因工程改造小鼠，使其缺少某些關(guān)鍵生物鐘基因。他們刪除了小鼠大腦中局部BMAL1，僅限于大腦皮層和海馬體，不包括視交叉上核。這樣一來(lái)，完整保留了醒睡周期循環(huán)，而完全擾亂了大腦中大部分生物鐘基因的周期活動(dòng)。

　　小鼠逐漸表現出病變跡象，包括突觸（神經(jīng)元間的接觸點(diǎn)）減少、自由基損傷和炎癥跡象。“小鼠出現了嚴重的神經(jīng)炎癥綜合征。”Musiek說(shuō)，“顯然，晝夜節律鐘基因對維持大腦功能有著(zhù)重要作用。

　　2013年發(fā)表的研究中，研究團隊還發(fā)現對抗自由基的基因活動(dòng)減弱，說(shuō)明缺少了這一層保護，是導致?lián)p傷的主要原因。類(lèi)似自由基損傷、炎癥等過(guò)程均與神經(jīng)退行性疾病關(guān)聯(lián)，而且與晝夜節律鐘相互影響。這可能是晝夜節律失調與神經(jīng)退行性疾病相互影響的一種方式。“理清這一機制，很可能是該領(lǐng)域接下來(lái)的研究重點(diǎn)。”Holtzman說(shuō)道。

　　一些小型基因研究發(fā)現，生物鐘基因突變會(huì )增加阿爾茨海默病和帕金森病的風(fēng)險，但這些發(fā)現有待大規模研究進(jìn)一步驗證。“生物鐘基因研究的問(wèn)題在于，這些基因會(huì )影響到很多疾病的患病幾率，有的人可能不會(huì )患上阿爾茨海默病，卻患上其他疾病。”Musiek說(shuō)，“這些基因對引起特定疾病的影響可能很小，因為還存在其他各種因素，這也讓原因更加難以捉摸”。

　　晝夜節律對神經(jīng)退行性疾病的影響還體現在亨廷頓舞蹈病，該癥狀由單個(gè)基因的變異引起。由于單個(gè)基因的復制遺傳就必然導致患病，研究者可以先對必然患病的對象進(jìn)行癥狀發(fā)生前的研究，再跟進(jìn)他們從開(kāi)始患病到病情惡化的全過(guò)程。去年發(fā)表的一項研究中，劍橋的神經(jīng)系統學(xué)家AlparLazar及其同事發(fā)現，相比健康的對照組，攜帶患病基因的實(shí)驗組在發(fā)病前會(huì )經(jīng)歷更多睡眠中斷，其程度與年齡和遺傳因素相關(guān)。“越臨近患病期，睡眠問(wèn)題越嚴重。”Lazar說(shuō)到。

　　另一個(gè)劍橋團隊由JenniferMorton帶領(lǐng)，他們證明了患亨廷頓舞蹈病的小鼠會(huì )表現出晝夜節律失調，包括生物鐘基因活動(dòng)紊亂，而且會(huì )隨病情加重而加重。同時(shí)，他們證明了通過(guò)注射鎮靜劑助眠，注射興奮劑喚醒，來(lái)控制這些小鼠有規律地睡眠，能延緩認知能力衰退，恢復正常生物鐘基因活動(dòng)。這種方式是否適用于人類(lèi)，仍有待觀(guān)察。不過(guò)，這些發(fā)現表明，僅是改變醒睡周期循環(huán)，就能緩解病情。我們可以采取一些簡(jiǎn)單的方法作為治療手段：比如多呆在明亮的環(huán)境下，通過(guò)鍛煉增強日間活動(dòng)，同時(shí)夜間補充褪黑激素。以上方法的各種組合，得到的效果不盡相同，有待進(jìn)一步研究。“所有診所都應該優(yōu)先考慮非藥物干預治療，看是否奏效，”Lazar說(shuō)，“再考慮已有的藥物治療方案，如使用

　　食欲素（阻斷劑）或其他鎮靜劑。”

　　晝夜節律因素是否為神經(jīng)退行性疾病的根本原因，并不是該研究展開(kāi)的前提。“睡眠障礙和晝夜節律失調，是可調控的一項風(fēng)險因素，就像控制膽固醇含量來(lái)預防心臟病。”Musiek說(shuō)，“假如能（通過(guò)調控這一因素）降低患病風(fēng)險，把發(fā)病時(shí)間延緩幾年，每年就能減少數百萬(wàn)人得病。”

　　開(kāi)發(fā)直接作用于晝夜節律鐘的藥物，也不失為一種辦法。“與其服用安眠藥，我們更希望實(shí)現在分子水平上同步生物鐘的想法。或者我們可以考慮開(kāi)啟生物鐘機制的保護模式，實(shí)現對大腦的全天保護，而不僅限于特定時(shí)間段的保護。”Musiek說(shuō)，“以此為研究方向，或許能探索出全新的治療方案，而不僅僅局限于改善夜間睡眠。”

　　理想的藥物必須在產(chǎn)生有益效用的同時(shí)，避免擾亂其他更多的生物過(guò)程。“研究如何選擇性增強或抑制生物鐘基因的功能，如何產(chǎn)生積極影響、同時(shí)不干擾其他生理過(guò)程，需要投入一些時(shí)間。”麻省總醫院運動(dòng)障礙專(zhuān)家，神經(jīng)學(xué)家AleksandarVidenovic說(shuō)，“要想操控晝夜節律系統，你得非常謹慎。

　　大規模的流行病學(xué)研究能使研究更進(jìn)一步，明確與睡眠障礙相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的真正風(fēng)險因素。這可能有助于更早診斷出病情，試驗新療法。研究快速眼動(dòng)睡眠行為障礙很有必要，因為這一癥狀似乎必然導致特定疾病。“毫無(wú)疑問(wèn)，研究需要面向大量人口，因為等到病情確診再采取治療，常常是為時(shí)已晚。”Videnovic說(shuō)，“各種疾病緩解療法層出不窮。每有新療法，我們都要通過(guò)研究大量人口，最大程度確保其有效性。”

　　同時(shí)，研究需要確定治療早期患者的睡眠障礙，是否能延緩病情惡化。“我們需要補充干預數據來(lái)開(kāi)展這項研究。”賓夕法尼亞大學(xué)的睡眠遺傳學(xué)專(zhuān)家AllanPack說(shuō)到。除了獲得更多時(shí)間，他說(shuō)，調整睡眠和晝夜節律鐘可能有助于增強其他正在研發(fā)中的藥物的療效，更好地清除細胞“垃圾”。

　　“多個(gè)方向的研究將在該領(lǐng)域開(kāi)展，”Musiek說(shuō)，“我們還沒(méi)找到一個(gè)‘萬(wàn)能妙方’。但只要發(fā)現一種方法有效，就會(huì )尋找能與之結合的療法。”能使分子鐘保持同步的藥物，或許能與其他療法結合，治療大多藥物干預都不起作用的疾病。