(一)治療
30年前患原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是災難性的，預后十分險惡。當今如能早期診斷，及時(shí)治療，約10%～20%患者的病情可停止發(fā)展，甚至有某種程度的恢復。
治療的目的：因原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的病因不清，治療帶有經(jīng)驗性質(zhì)。從組織學(xué)特征上考慮，“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”的組成包括血栓栓塞、致叢性、肺靜脈堵塞性及其他疾病。治療主要應針對血管收縮、內膜損傷、血栓形成及心功能不全等方面進(jìn)行，旨在恢復肺血管的張力、阻力和壓力，改善心功能，增加心排血量，提高生存質(zhì)量;建立長(cháng)期的治療方案使增生的內膜、肥厚的中層，甚至更嚴重的形態(tài)學(xué)改變得以減輕或消失。正確的治療應包括急性血管反應性試驗和長(cháng)期藥物治療等。
1.血管擴張藥 據推測，肺血管張力的改變至少在某些原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓肺血管阻力增加中起重要作用。目前普遍的看法是首先肺小動(dòng)脈出現內膜損傷，繼而平滑肌發(fā)生改變，其過(guò)程有3種可能：①原發(fā)損傷是肺血管內皮細胞，增生的內皮引起肺血管收縮或通過(guò)釋放血管收縮物質(zhì)，或與血小板相互作用增加血栓素A2的生成，使內皮不能產(chǎn)生血管擴張物質(zhì)，如依前列醇(前列環(huán)素)或內皮舒張因子等;②起始改變是嚴重而持久的肺血管收縮伴內皮損傷，而哪一種病理生理的后果導致肺動(dòng)脈高壓，凡能減少肺小動(dòng)脈張力的治療都是有益的。
(1)肺血管反應性的測定：一般相信，于疾病早期初始病變在內膜抑或在平滑肌，血管收縮總是經(jīng)常存在的，以血管擴張劑治療可使收縮減輕;而在疾病的晚期，由于內膜纖維化和肥厚的中層纖維化或血栓形成限制了血管的擴張和血管的反應性，對治療反應不佳，甚至出現矛盾反應。因此，對原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，如有可能，在確定長(cháng)期血管擴張藥治療前都應做右心導管檢查，以檢測肺血管的反應性。
①急性藥物試驗：理想的藥物試驗應提供以下信息：
A.是否存在肺血管收縮;
B.是否存在固定的肺血管結構改變;
C.預后判定;
D.應用血管擴張藥的安全性。
②急性藥物試驗與長(cháng)期治療效果：急性試驗的結果可比較準確地預測患者的長(cháng)期療效。
③有無(wú)固定性肺血管結構改變：雖然對血管擴張藥缺乏反應則認為有進(jìn)行性肺血管病變，但缺少反應也可能是由于內皮損傷或血管功能不全，不一定都是血管結構固定性阻塞。盡管如此，血管擴張藥通過(guò)引起血流動(dòng)力學(xué)改變可能區別阻塞與內皮損傷。
④對血管擴張藥的急性反應與預后判斷：一組患者隨診2年，發(fā)現急性試驗反應良好者平均生存時(shí)間比無(wú)反應者長(cháng)。亦有作者比較觀(guān)察了15例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的血管反應性、預后與形態(tài)學(xué)間的關(guān)系，平均隨訪(fǎng)22個(gè)月，結果6例穩定或改善;9例惡化或死亡。穩定好轉組內膜占動(dòng)脈壁截斷面積為(10.1±7.7)%，而惡化死亡組為(25.6±15.8)%。
⑤血管擴張藥急性試驗的安全性：原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者右心導管檢查術(shù)的危險性較小，美國國家前瞻性研究187例診斷性檢查無(wú)1例死亡。另報道417例血管擴張藥急性試驗過(guò)程中死亡2例，病死率小于0.5%。試驗過(guò)程常見(jiàn)的副作用還有體循環(huán)低血壓，肺動(dòng)脈壓矛盾性升高及氧分壓進(jìn)一步下降等，停藥后多能自然恢復。
⑥血管擴張藥急性試驗的血流動(dòng)力學(xué)反應：幾乎所有用于治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的藥物都來(lái)自抗高血壓藥，事實(shí)上，肺血管擴張藥的劑量多是以體循環(huán)血壓的下降來(lái)確定。迄今，除氧氣及一氧化氮外，尚無(wú)其他藥物能選擇性地作用于肺循環(huán)，遺憾的是，急性吸氧試驗對原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓一般無(wú)明顯反應。一氧化氮吸入常用濃度為20～40ppm，15～30min，多有良好反應。
血管擴張藥通常可引起3類(lèi)血流動(dòng)力學(xué)反應，一類(lèi)可能有好處，兩類(lèi)有危險。A.良好反應患者肺動(dòng)脈和體動(dòng)脈血管床擴張，心排血量增加，肺動(dòng)脈壓明顯下降，體動(dòng)脈壓下降輕微;B.不良反應者體動(dòng)脈擴張，肺動(dòng)脈固定不變，心排血量不增加，體動(dòng)脈壓急劇下降;C.另一類(lèi)不良反應者體動(dòng)脈擴張，心排血量增加，肺血管擴張不充分，肺動(dòng)脈高壓進(jìn)一步加重。至少肺動(dòng)脈壓下降22%，肺血管阻力下降36%才能認為反應良好。
前列腺素(PGI2，PGE1)作為血管擴張療法的指導用藥可能是一較好的急性試驗用藥物，出現血流動(dòng)力學(xué)反應迅速，半壽期短，作用時(shí)間僅5～10min。另外可用的藥物還有硝苯地平和雙肼屈嗪。
(2)血管擴張藥的長(cháng)期血流動(dòng)力學(xué)反應：血管擴張藥急性血流動(dòng)力學(xué)反應可預測原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的長(cháng)期預后，也可提供組織學(xué)改變的基本線(xiàn)索，但長(cháng)期應用血管擴張藥能否延長(cháng)患者的生命尚無(wú)前瞻性、有對照的研究報道。血管擴張藥長(cháng)期治療反應良好者，急性試驗不應沒(méi)有肺血管阻力下降。藥物試驗對患者的慢性治療將會(huì )減少用藥的危險性，帶來(lái)潛在的好處。Kreiner隨機觀(guān)察8例原因不明的肺動(dòng)脈高壓患者對7種不同藥物的急性血流動(dòng)力學(xué)作用(硝苯地平、氨力農、異丙腎上腺素，地爾硫卓、前列腺素、雙肼屈嗪及硝酸甘油)。良好反應的標準是肺血管阻力下降大于基線(xiàn)值的30%。整體結果是，肺血管阻力下降從硝酸甘油的(9±12)%到前列腺素的(38±23)%。個(gè)體對各藥物的反應和個(gè)體間對同一藥物的反應變異性難以預料。反應最好的藥物是前列腺素(5例);無(wú)反應的藥物是雙肼屈嗪和硝酸甘油(0例)。2例患者對所有藥物均無(wú)反應。肺血管阻力下降大于30%者共16例次。肺動(dòng)脈平均壓平均下降從6.54±1.10到5.24±0.85kPa (49.1±8.2到39.4±6.4)mmHg;心臟指數從2.5±0.6/(min·m2)增至3.4±0.81/(min·m2)就總體血流動(dòng)力學(xué)作用來(lái)看，地爾硫卓、血栓素合成抑制劑(CGS 13080)及維拉帕米(異搏定)的療效不佳，而異丙腎上腺素長(cháng)期應用雖可改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，但常因副作用而不能耐受。前列腺素慢性靜脈滴注雖可改善患者的體力耐量，但使用不便，且常招來(lái)感染等并發(fā)癥。硝苯地平和地爾硫卓的作用較好。血管擴張藥的聯(lián)合應用可能增強藥物的治療作用并減少副作用。長(cháng)期服用血管擴張藥的患者應定期做血流動(dòng)力學(xué)復查，以確定是否繼續用藥。
血管擴張藥用于治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓已逾40年，先后用過(guò)多種藥物，較常用的藥物分類(lèi)介紹如下。
①β-腎上腺素能受體興奮劑：異丙腎上腺素舌下含服l0mg，通常只降低肺血管阻力，而肺動(dòng)脈壓不變甚或升高，系心排血量增加之故;少數患者也可見(jiàn)肺血管阻力和壓力同時(shí)下降。長(cháng)期服用可改善血流動(dòng)力學(xué)，但常因心悸、震顫、心絞痛等并發(fā)癥而不能堅持應用，該藥可改善癥狀而不能延長(cháng)生命，目前已被其他血管擴張藥所代替。
②α-腎上腺素能受體阻滯劑：酚妥拉明中等程度降低肺動(dòng)脈壓和阻力，但可誘發(fā)立位性低血壓。酚芐明是一長(cháng)效α-腎上腺素能受體阻斷劑，也有降低肺動(dòng)脈壓和阻力的作用。
③鈣通道阻滯劑：常用的有硝苯地平和地爾硫卓及其長(cháng)效劑型，可降低靜息和運動(dòng)過(guò)程肺動(dòng)脈壓和阻力，作用大于肼屈嗪，對體循環(huán)壓影響較小。硝苯地平的急性擴血管作用大于地爾硫卓，它雖可進(jìn)一步惡化通氣/灌注比值，但由于心排血量增加，混合靜脈血氧分壓升高，動(dòng)脈血氧分壓還有提高，改善運動(dòng)量，有時(shí)對心臟功能不全患者表現出一定的抑制作用。也有人主張對前列環(huán)素PGl2試驗反應良好者繼之給以大劑量的地爾硫卓(可達480～720mg/d)。
④直接作用于平滑肌的血管擴張藥：
A.二氮嗪：能降低肺動(dòng)脈壓和阻力，改善癥狀和血流動(dòng)力學(xué)，重癥患者大劑量靜脈給藥發(fā)現心率、心排血量和肺動(dòng)脈壓增加，也可發(fā)生體循環(huán)壓力明顯下降。有報道長(cháng)期口服可降低肺動(dòng)脈壓，但也可引起外周水腫、糖尿病、體位性低血壓、多毛癥、惡心、嘔吐等。
B.肼屈嗪：自從報道口服該藥降低靜息和運動(dòng)肺血管阻力以來(lái)，已被用于臨床，輕癥效果較好，重癥患者肺動(dòng)脈壓降低不滿(mǎn)意，且可引起明顯的體動(dòng)脈壓下降。
⑤前列腺素(PGI1，PGE1，2)：雖不是選擇性肺血管擴張藥，但它能降低肺循環(huán)阻力和肺動(dòng)脈壓，并增加心排血量，也不惡化肺通氣/血流比值，副作用相對較小。依前列醇(epoprostenol sodium)是一前列環(huán)素制劑，有報道由23個(gè)單位參加，其中19個(gè)單位共提供500余例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者服用依前列醇的結果(盡管該文有一定限制，但仍有參考價(jià)值)。年齡18～40歲，32%患者吸入NO做急性藥物試驗，少數用鈣拮抗劑、腺苷、依前列醇及前列腺素E1，也有用吸氧、血管緊張素轉換酶抑制劑或其受體抑制劑者。試驗反應陽(yáng)性標準為肺動(dòng)脈壓下降>20%，心排血量增加>20%，肺血管阻力下降>20%或30%，陽(yáng)性反應率各單位不一，從10%到75%，中間值為30%。依前列醇長(cháng)期治療的初始劑量為(2±1)ng/(kg·min)，平均每天增加1～2ng/(kg·min)，出院時(shí)平均劑量為(6.5±2.5)ng/(kg·min)。長(cháng)期治療平均時(shí)間為(3±1)周，中位數劑量為8ng/(kg·min)，最大為270ng/(kg·min)，70%患者的病情持續改善。早期副作用有惡心、頭痛、心悸、腹瀉、面紅、下頜痛及低血壓等。同時(shí)合用口服血管擴張藥者10%～90%，最常用的是鈣通道阻滯劑，全部常規抗凝，90%用華法林。9個(gè)單位做了右心導管復查，平均隨診時(shí)間(7.5±3.8)個(gè)月，肺動(dòng)脈壓平均下降15%～25%，肺血管阻力平均下降>25%，心排血量增加>25%。500例接受長(cháng)期依前列醇治療者中僅約20%患者從鈣通道阻滯劑治療中獲得長(cháng)期效果。10余年來(lái)顯示，對鈣通道阻滯劑治療無(wú)反應的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，長(cháng)期靜滴依前列醇(前列環(huán)素)可能最為有效。
⑥血管緊張素轉換酶抑制劑：如卡托普利急性血流動(dòng)力學(xué)效果很小，短期療效不理想。但研究發(fā)現原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者肺血管內皮和中層轉換酶表達增加，神經(jīng)內分泌增多，表明血管緊張素Ⅱ可能參與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的形成，因此，血管緊張素轉換酶抑制劑治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓似乎是合乎邏輯的，不一定需引起急性肺血管擴張。通過(guò)抑制血管緊張素轉換酶的活性，減少組織及循環(huán)血中血管緊張素Ⅱ含量，同時(shí)增加緩激肽及前列環(huán)素水平，限制血管增生和減輕神經(jīng)內分泌對血管和心肌的作用，影響疾病的過(guò)程。
⑦一氧化氮(NO)：系內皮細胞舒張因子(EDRF)，有重要的調節血管張力作用，是一強力血管擴張劑，維持血管床呈相對的松弛狀態(tài)。正常內皮細胞產(chǎn)生NO功能喪失，可能引起肺動(dòng)脈收縮和平滑肌細胞增生。最近報道，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者一氧化氮合酶水平下降，表明局部NO產(chǎn)量不足可能是本病過(guò)程的一部分;也發(fā)現肺血管改變愈重NO合酶愈少。因此，已把NO吸入作為治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的重要方法之一用于臨床。北京阜外心血管病醫院觀(guān)察了9例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者長(cháng)期吸入NO的療效，濃度為20ppm，每天4h共4周，結果：肺動(dòng)脈壓下降11.8%，心排血量增加37.8%。臨床未見(jiàn)明顯毒副作用。因吸入NO是一選擇性肺血管擴張劑，對體循環(huán)幾乎無(wú)作用，因此該方法小劑量治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓無(wú)明顯副作用。現在已知血管擴張藥可以引起某些副作用，尤其對重癥不能解釋的肺動(dòng)脈高壓患者應特別注意。常見(jiàn)的副作用有：A.體循環(huán)血壓下降;B.肺動(dòng)脈壓矛盾性升高;C.低氧血癥加重;D.右心功能惡化;F.猝死等。因此在用藥過(guò)程中，特別在初始用藥或增加劑量時(shí)應在密切觀(guān)察下進(jìn)行。
2.抗凝治療 不能解釋的肺動(dòng)脈高壓所包含的幾種疾病中，無(wú)論是慢性多發(fā)性肺血栓栓塞，真正的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓或是肺靜脈堵塞病都可能有原發(fā)或繼發(fā)性肺血栓栓塞或血栓形成，增加肺循環(huán)阻力和肺動(dòng)脈壓，抗凝治療對這些患者，特別是血管擴張藥治療無(wú)效者可能是適宜的。常用的口服抗凝劑是華法林，成人首次劑量約為3～4mg，以后根據凝血酶原時(shí)間、活動(dòng)度及國際標準化比率調整劑量，療程6個(gè)月到1年。有出血及出血傾向者禁用。
3.心肺移植 原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預后不良，僅10%～20%患者經(jīng)血管擴張藥等治療病情好轉和穩定，生存時(shí)間超過(guò)5年者不及1/3，尤其晚期重癥患者保守治療已無(wú)希望，常是心肺或肺或單肺移植的適應證。原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓實(shí)施心肺移植的具體指征是心臟指數小于1.5 L/(kg·m2)，混合靜脈血氧飽和度小于63%，對前列腺素急性藥物試驗反應不好。Butt和Higenbottam提出原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的分層治療：不太嚴重的肺動(dòng)脈高壓患者，對急性血管擴張療法有反應，右房壓下降者可用鈣通道阻滯劑，可改善生存機會(huì )和癥狀。比較嚴重的患者，特別是混合靜脈血氧飽和度低于60%，心臟指數小于2L者可考慮長(cháng)期靜滴前列腺素。最嚴重的患者右房壓升高超過(guò)15mmHg考慮行肺或心肺移植。不能接受依洛前列素(iloprost)等前列環(huán)素的患者都應給予抗凝治療。
4.心功能不全的治療 對延長(cháng)患者的生命有一定作用，特別是心功能不全的早期。治療方法與一般心力衰竭者相同，唯血管擴張藥的使用宜小量。
(二)預后
30年前原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預后是災難性的，癥狀出現后平均只能生存2～3年。近來(lái)，通過(guò)血管擴張藥物的急性試驗和長(cháng)期治療已發(fā)現20%左右患者的病情有所緩解或停止發(fā)展，在一定程度上改善了預后;單肺移植的成功使器官移植的遠期生存率明顯提高，這些都給原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的治療帶來(lái)希望。