1.起病隱匿，緩慢進展。
2.半數(shù)患者首發(fā)癥狀為肢體無力伴肌萎縮(5%)和肌束顫動(4%)，上肢遠端尤其突出。此時四肢腱反射減低，無錐體束征，臨床表現(xiàn)類似于脊髓性肌萎縮。
3.隨著病情的發(fā)展患者逐漸出現(xiàn)典型的上下運動神經(jīng)元損害的體征，表現(xiàn)為廣泛而嚴重的肌肉萎縮，肌張力增高，錐體束征陽性。60%的患者具有明顯的上下運動神經(jīng)元體征。當下運動神經(jīng)元變性達到一定程度時，肌肉廣泛失神經(jīng)，此時可無肌束顫動，腱反射減低或消失，也無病理征。
4.約有10%的患者在整個病程中僅表現(xiàn)為進行性的肌肉萎縮而無上運動神經(jīng)元損害的體征。
5.約30%的患者以腦干的運動神經(jīng)核受累起病，表現(xiàn)為吞咽困難、構(gòu)音不清、呼吸困難、舌肌萎縮和纖顫，以后逐漸累及四肢和軀干。情緒不穩(wěn)定(強哭強笑)是上運動神經(jīng)元受累及假性延髓性麻痹的征象。
6.以脊髓側(cè)索受累為首發(fā)癥狀的肌萎縮側(cè)索硬化罕見。9%的患者可有痛性痙攣，后者是上運動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)，多在受累的下肢近端出現(xiàn)，常見于疾病的早期。10%的患者有主觀的肢體遠端感覺異?；蚵槟?，除非合并其他周圍神經(jīng)病，ALS無客觀的感覺體征。整個病程中膀胱和直腸功能保持良好，眼球運動通常不受損害。
7.單純的ALS患者一般沒有智力減退。ALS伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的癥狀和體征時，稱ALS疊加綜合征(ALS-plus syndrome)。該綜合征主要發(fā)生在西太平洋地區(qū)、日本的關(guān)島和北非等地區(qū)。合并的癥狀和體征包括錐體外系癥狀、小腦變性、癡呆、自主神經(jīng)和感覺系統(tǒng)癥狀以及眼球運動異常。
8.神經(jīng)肌肉電生理改變 主要表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)源性損害。急性神經(jīng)源性損害(失神經(jīng)后2～3周)的特征為纖顫電位、正銳波、束顫電位和巨大電位，慢性失神經(jīng)伴有再生時表現(xiàn)為肌肉輕收縮時運動單位動作電位時限增寬、波幅明顯升高及多相波百分比上升，肌肉大力收縮時可見運動單位脫失現(xiàn)象。ALS的神經(jīng)源性損害通常累及3個以上的區(qū)域(腦神經(jīng)、頸、胸、腰骶神經(jīng)支配區(qū))。舌肌、胸鎖乳突肌和膈肌也可表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，后者因為在頸椎病中較少受累，因而可資對兩者進行鑒別(康德暄，1994)。MCV可有輕度減慢，誘發(fā)電位波幅下降。感覺傳導速度多正常。
磁刺激運動誘發(fā)電位：經(jīng)顱刺激大腦皮質(zhì)運動神經(jīng)元，并在相應的肌肉記錄到動作電位，該方法可測定中樞運動傳導時間，對確定皮質(zhì)脊髓束的損害具有重要價值。
肌肉活檢對ALS的診斷并不是必要的，但在一些情況下有助于鑒別神經(jīng)源性肌萎縮。
1994年世界神經(jīng)病學聯(lián)盟為了進行大規(guī)模的ALS臨床治療研究，提出了一個ALS的篩選診斷標準，該標準對臨床實踐并不實用。
1998年Rowland在此基礎(chǔ)上進行修改，提出以下診斷標準：
1.ALS必須具備的條件
(1)20歲以后起病。
(2)進展性，無明顯的緩解期和平臺期。
(3)所有患者均有肌萎縮和肌無力，多數(shù)有束顫。
(4)肌電圖示廣泛失神經(jīng)。
2.支持脊髓性肌萎縮(SMA)的條件
(1)上述的下運動神經(jīng)元體征。
(2)腱反射消失。
(3)無Hoffmann和Babinski征。
(4)神經(jīng)傳導速度正常。
3.支持ALS的條件
(1)具備支持脊髓性肌萎縮診斷的下運動神經(jīng)元體征。
(2)必須有Hoffmann或Babinski征陽性或有膝、踝震攣。
(3)可有假性延髓性麻痹和情感不穩(wěn)定或強哭強笑(emotional lability)。
(4)多為消瘦體型。
4.有可疑上運動神經(jīng)元體征(possible upper motor neurone signs)的ALS(即ALS-PUMNS)
(1)上述下運動神經(jīng)元受累體征。
(2)肢體有肌無力和肌萎縮但腱反射保留，有肌肉抽動。
(3)無Hoffmann或Babinski征或膝、踝震攣。
5.原發(fā)性側(cè)索硬化的診斷標準
(1)必要條件：
①成人起病;
②無中風史或支持多發(fā)性硬化的緩解復發(fā)病史;
③家族中無類似病史;
④痙攣性截癱;
⑤下肢腱反射亢進;
⑥Babinski征陽性或有踝震攣;
⑦無局限性肌無力、肌萎縮及肢體或舌肌束顫;
⑧無持續(xù)性的感覺異常或肯定的感覺缺失;
⑨無癡呆;
⑩肌電圖無失神經(jīng)的證據(jù)。
(2)符合和支持診斷的條件：
①假性延髓性麻痹(吞咽困難、構(gòu)音障礙);
②上肢的上運動神經(jīng)元體征(手活動不靈活、輪替動作緩慢笨拙、雙臂腱反射、活躍、Hoffmann征陽性);
③痙攣性膀胱癥狀;
④MRI示運動皮質(zhì)萎縮及皮質(zhì)脊髓束高信號;
⑤磁共振光譜(magnetic resonance spectroscope)有皮質(zhì)乙酰天門冬氨酸缺失的證據(jù);
⑥運動皮質(zhì)磁刺激示中樞運動傳導損害。
(3)診斷原發(fā)性側(cè)索硬化還應注意排除下列疾?。孩費RI排除多發(fā)性硬化，后腦畸形、枕骨大孔區(qū)壓迫性損害、頸椎病性脊髓病、脊髓空洞和多發(fā)性腦梗死; ②血液檢查排除維生素Bl2缺乏、HTLV-1(human T lymphocyte leukemia virus)、極長鏈脂肪酸(排除腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)、Lyme抗體、梅毒血清實驗、免疫電泳(排除副蛋白血癥);③腦脊液檢查排除多發(fā)性硬化、HTLV-1感染和神經(jīng)梅毒。
原發(fā)性側(cè)索硬化的臨床為排除性診斷，確診要靠尸體解剖。

ALS的鑒別診斷比較復雜，根據(jù)Belsh和Schiffman的統(tǒng)計，本病早期有27%被誤診為其他疾病，在愛爾蘭的國家ALS登記處有10%的病例為誤診。
中晚期的ALS診斷并不困難，但在疾病早期需與以下疾病進行鑒別。
1.頸椎病脊髓 脊髓型頸椎病可以表現(xiàn)為手肌無力和萎縮伴雙下肢痙攣，而且頸椎病和ALS均好發(fā)于中年以上的人群，兩者容易混淆。由于頸椎病引起的壓迫性脊髓損害很少超過C4，因而舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)現(xiàn)象強烈提示ALS。超過一個神經(jīng)根分布區(qū)的廣泛性肌束顫動也支持ALS的診斷。頸椎病性脊髓病時MRI可顯示脊髓受壓，但出現(xiàn)這種影像學改變并不能排除ALS。一方面有些患者雖然影像學有頸髓受壓的證據(jù)，但并不一定導致出現(xiàn)脊髓損害的癥狀和體征，另一方面，頸椎病可與ALS同時存在。
2.包涵體肌炎(IBM) 是繼頸椎病性脊髓病后最容易與ALS混淆的疾病，Brannagan(1999)復習20例IBM，其中半數(shù)早期誤診為ALS或周圍神經(jīng)病。兩者的共同癥狀為手肌或四肢遠端肌萎縮，腱反射消失，無感覺障礙和感覺異常(IBM合并周圍神經(jīng)病除外)。
IBM患者指屈肌無力通常較為明顯，而在ALS到晚期其他手肌明顯受累時才有指屈肌無力，且第1骨間肌多無萎縮。IBM常有明顯的股四頭肌萎縮伴上樓費力和起立困難，但無束顫和上運動神經(jīng)元損害體征。IBM患者的肌肉活檢可見鑲邊空泡和炎癥浸潤可資與ALS鑒別。
3.多灶性運動神經(jīng)病 是一種周圍神經(jīng)病。因其有明顯的肌無力和肌萎縮伴肌束顫動，而腱反射正?；蚩哼M，容易與ALS或SMA混淆。神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)運動傳導阻滯、運動神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)脫髓鞘改變及IVIG試驗性治療有效支持多灶性運動神經(jīng)病。磁共振光譜有皮質(zhì)乙酰天門冬氨酸缺失及運動皮質(zhì)磁刺激發(fā)現(xiàn)中樞運動傳導障礙提示ALS。
4.Kennedy-Alter-Song綜合征 與ALS的共同點是兩者均有下運動神經(jīng)元受損的癥狀和體征。Kennedy-Alter-Song綜合征還有以下特點可資與ALS鑒別：
①X連鎖遺傳方式;
②姿位性震顫伴乳房腫大;
③無上運動神經(jīng)元的癥狀和體征;
④近端肌無力為主，面部肌肉和吞咽肌容易受累、撅嘴動作可誘發(fā)下巴顫搐(twitching);
⑤有時伴有皮膚感覺異常和感覺缺失;⑥腓腸神經(jīng)感覺電位活動喪失;
⑦基因分析有三核苷酸(CAG)重復增多。
5.氨基己糖苷酶缺乏癥 又稱GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積病或Tay-Sach disease。因有上下運動神經(jīng)元損害的體征易與ALS混淆。不同之處為前者多為兒童或青少年起病，進展緩慢，有小腦體征，有些患者可伴抑郁性精神病和癡呆。
6.良性肌束顫動 病因未明。其特點為廣泛束顫不伴肌無力、肌萎縮和腱反射異常。正常人在疲勞、寒冷、焦慮、劇烈運動及抽煙和喝咖啡時容易出現(xiàn)。EMG有自發(fā)性電活動，但無運動單位的形狀改變。在少數(shù)情況下束顫可為ALS的首發(fā)癥狀，應引起注意。肌束顫動高度提示運動神經(jīng)元核周病變，除多灶性運動神經(jīng)病和淀粉周圍神經(jīng)病外，其他周圍神經(jīng)病罕見。肌病患者出現(xiàn)束顫時應警惕合并周圍神經(jīng)病的可能。
7.平山病 又稱單肢脊髓性肌萎縮(monomelic spinal muscular atrophy)或青年上肢遠端肌萎縮。特點為20歲左右起病，臨床表現(xiàn)為肌萎縮、肌無力、肌束顫動和痙攣。癥狀進展1年左右停止，MRI可正?；蛞娂顾栉s。一些患者早期表現(xiàn)為平山病，以后發(fā)展為ALS。
8.重癥肌無力 咽喉部位受累者須與以延髓麻痹為首發(fā)癥狀的ALS鑒別，前者有典型的肌無力和病態(tài)疲勞，休息后好轉(zhuǎn)。新斯的明試驗陽性，肌電圖正常，重頻刺激試驗陽性。有些ALS患者應用新斯的明后肌無力癥狀也有一定程度的改善，應注意與重癥肌無力鑒別。
9.脊髓灰質(zhì)炎后綜合征(postpolio syndrome) 是指癱瘓型脊髓灰質(zhì)炎患者在患病20～25年后出現(xiàn)緩慢進展的肌無力和肌萎縮，多見于肌萎縮后遺癥最嚴重的部位，偶爾累及其他未受累肌群。進展緩慢、無上運動神經(jīng)元的體征以及幾乎不累及生命可資與ALS鑒別。
10.甲狀腺功能亢進合并ALS癥狀群 國外已有近20個病例報告。甲狀腺功能亢進患者可合并單純下運動神經(jīng)元、單純上運動神經(jīng)元體征和上下運動神經(jīng)元損害的體征，其中84%的患者抗甲狀腺治療后ALS癥狀群獲得改善。甲亢患者出現(xiàn)這些可逆性ALS癥狀群的確切機制尚不清楚，但可以肯定是神經(jīng)系統(tǒng)受累，而非甲狀腺肌病。
11.副腫瘤性ALS 盡管有許多研究顯示ALS患者的腫瘤發(fā)病率與正常人相比并不增加，但一些合并腫瘤的ALS患者在腫瘤切除之后，ALS的癥狀和體征可以完全消失。表明二者在病理發(fā)生機制方面有一定聯(lián)系。淋巴瘤與ALS的關(guān)系似乎更為密切，盡管淋巴瘤合并單純下運動神經(jīng)元損害時可能與運動性周圍神經(jīng)病有關(guān)，但國外學者報告61例ALS合并淋巴瘤，其中半數(shù)以上合并上運動神經(jīng)元體征，而在尸檢病例中，又有半數(shù)以上可見皮質(zhì)脊髓束受累。少數(shù)(不到10%)患者免疫抑制治療后ALS的癥狀可緩解。
12.中樞神經(jīng)的多系統(tǒng)變性 臨床上典型的ALS癥狀群可合并癡呆、帕金森癥狀群及小腦體征等，被稱為ALS疊加綜合征，此時應與多系統(tǒng)萎縮、CJD、Alzheimer病、Huntington舞蹈病和Machado-Joseph病等鑒別。
13.其他脊髓病 亞急性聯(lián)合變性、人類T淋巴細胞白血病病毒相關(guān)性脊髓病(HAM)、Lyme病、梅毒和多發(fā)性硬化有時也可引起類ALS癥狀群。
14.中毒性周圍神經(jīng)病 鉛、汞、有機磷和有機氯殺蟲劑等引起的中毒性周圍神經(jīng)病有時可出現(xiàn)類似于ALS的臨床表現(xiàn)，應注意鑒別。