肺泡蛋白沉著(zhù)癥

(一)發(fā)病原因
肺泡蛋白沉著(zhù)癥病因未明。推測與幾方面因素有關(guān)：如大量粉塵吸入(鋁，二氧化硅等)，機體免疫功能下降(尤其嬰幼兒)，遺傳因素，酗酒，微生物感染等。而對于感染，有時(shí)很難確認是原發(fā)致病因素還是繼發(fā)于肺泡蛋白沉著(zhù)癥。例如巨細胞病毒，卡氏肺孢子蟲(chóng)，組織胞漿菌感染等均發(fā)現有肺泡內高蛋白沉著(zhù)。
雖然啟動(dòng)因素尚不明確，但基本上同意發(fā)病過(guò)程為脂質(zhì)代謝障礙所致。即由于機體內、外因素作用引起肺泡表面活性物質(zhì)的代謝異常。到目前為止，研究較多的有肺泡巨噬細胞活力，動(dòng)物實(shí)驗證明巨噬細胞吞噬粉塵后其活力明顯下降，而病員灌洗液中的巨噬細胞內顆粒可使正常細胞活力下降，經(jīng)支氣管肺泡灌洗治療后，其肺泡巨噬細胞活力可上升。而研究未發(fā)現Ⅱ型細胞生成蛋白增加，全身脂代謝也無(wú)異常。因此目前一般認為本病與清除能力下降有關(guān)。

　　(二)發(fā)病機制

　　1.肺泡蛋白沉著(zhù)癥的發(fā)病機制目前尚不完全清楚，有以下幾種假設：
(1)表面活性物質(zhì)清除障礙：電鏡觀(guān)察發(fā)現肺泡蛋白沉積物和全肺灌洗物在結構上與由Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌的含有層狀體的肺泡表面活性物質(zhì)非常相似，提示肺泡蛋白沉積物可能與肺泡表面活性物質(zhì)代謝障礙有關(guān)。目前大多數證據表明肺泡蛋白沉積物可能是由于肺泡表面活性物質(zhì)清除障礙所致，而不是產(chǎn)生過(guò)多。正常情況下肺泡表面活性物質(zhì)(SP)的產(chǎn)生與清除是一個(gè)復雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，肺泡Ⅱ型上皮細胞不僅合成和分泌肺泡表面活性物質(zhì)，而且還與肺泡巨噬細胞一道參與肺泡表面活性物質(zhì)的清除，當某些因素如感染、藥物等可使肺泡Ⅱ型細胞的功能發(fā)生改變，導致其對肺泡表面活性物質(zhì)的清除能力降低，從而引發(fā)了表面活性物質(zhì)在肺泡內的沉積。最近的研究還發(fā)現表面活性物質(zhì)蛋白A(SP-A)不僅可調節表面活性物質(zhì)的分泌而且還可調節肺泡Ⅱ型上皮細胞和肺泡巨噬細胞對肺泡表面活性物質(zhì)的再攝取，其在PAP發(fā)病機制中的作用目前尚不清楚。
(2)肺泡巨噬細胞功能缺陷：許多學(xué)者發(fā)現肺泡蛋白沉著(zhù)癥患者的肺泡巨噬細胞存在著(zhù)化學(xué)趨化活性低、吞噬功能和吞噬溶酶體活性下降等情況，Gonzalez等報道正常人的肺泡巨噬細胞與肺泡蛋白沉著(zhù)癥患者的肺泡灌洗液共同培養時(shí)，正常人的肺泡巨噬細胞就會(huì )喪失吞噬能力，提示肺泡蛋白沉著(zhù)癥患者的肺泡灌洗液中存在著(zhù)抑制肺泡巨噬細胞的因子。最新研究表明肺泡巨噬細胞功能缺陷可能與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)不足或與GM-CSF/IL-3/IL-5受體β鏈缺陷有關(guān)。
(3)繼發(fā)于其他疾病：臨床上有些疾病特別是血液系統惡性腫瘤可發(fā)生肺泡蛋白沉著(zhù)癥，如髓白血病、淋巴瘤、Fanconi貧血以及IgG型免疫球蛋白病等。雖然文獻報道血液系統惡性腫瘤發(fā)生繼發(fā)性肺泡蛋白沉著(zhù)癥的平均發(fā)病率約5.3%，但急性髓白血病患者繼發(fā)該病的發(fā)生率可高達10%。與原發(fā)性肺泡蛋白沉著(zhù)癥不同，繼發(fā)性肺泡蛋白沉著(zhù)癥的病變往往呈局灶型，而且癥狀輕微，通常不需要行支氣管肺泡灌洗治療。
(4)吸入物的異常損傷 文獻報道肺泡蛋白沉著(zhù)癥可能與某些理化因素和礦物粉塵吸入有關(guān)，如白消安、苯丁酸氮芥、矽塵和鋁塵等。動(dòng)物吸入矽塵顆粒也可引起肺泡蛋白沉著(zhù)癥這些都提示肺泡蛋白沉著(zhù)癥可能與某些理化因素和礦物粉塵吸入有關(guān)，但在人類(lèi)，流行病學(xué)研究尚無(wú)直接證據表明肺泡蛋白沉著(zhù)癥與上述物質(zhì)有關(guān)。
(5)基因突變：肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白B(SP-B)基因突變已被證實(shí)與先天性肺泡蛋白沉著(zhù)癥(CPAP)有關(guān)，目前已經(jīng)證實(shí)SP-B基因至少存在2個(gè)突變位點(diǎn)，一個(gè)是第121位堿基C被3個(gè)堿基GAA所替代，另一個(gè)是第122位點(diǎn)上缺失了1個(gè)堿基T，兩種基因突變均可導致肺泡表面活性物質(zhì)中SP-B缺失，但先天性肺泡蛋白沉著(zhù)癥的臨床表現差異很大，提示可能還有其他位點(diǎn)或新的SP基因突變參與。
(6)GM-CSF及其受體異常：1994年Dranoff等發(fā)現在去除粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的小鼠肺泡有蛋白樣物質(zhì)沉積，之后有許多學(xué)者對此進(jìn)行了研究。目前已證實(shí)肺泡蛋白沉著(zhù)癥患者存在著(zhù)細胞因子調節平衡的失調，即IL-10表達升高和GM-CSF表達減少以及GM-CSF/IL-3/IL-5受體β鏈缺失的情況。
總之，肺泡蛋白沉著(zhù)癥的發(fā)病機制目前尚不完全清楚，上述任何一種病因均不能完全解釋所有病例，需要今后進(jìn)一步研究。
2.病理表現
(1)肉眼觀(guān)察：肺大部呈實(shí)變，胸膜下可見(jiàn)彌漫性黃色或灰黃色小結節或小斑塊，結節直徑由數毫米到2cm不等，切面可見(jiàn)黏稠黃色液體流出。如不合并感染，胸膜表面光滑。
(2)光鏡檢查：肺泡及細支氣管腔內充滿(mǎn)無(wú)形態(tài)的、過(guò)碘酸雪夫(PAS)染色陽(yáng)性的富磷脂物質(zhì)。肺泡間隔正常或肺泡隔數目增多，但間隔內無(wú)明顯的纖維化。肺泡腔內除偶爾發(fā)現巨噬細胞外無(wú)炎癥表現。
(3)電鏡檢查：肺泡腔內碎片中存在著(zhù)大量的層狀結構，由盤(pán)繞的3層磷脂構成，其結構類(lèi)似肺泡表面活性物質(zhì)。