腹膜間皮瘤

(一)發(fā)病原因
病因與石棉接觸有關(guān)，其發(fā)病與接觸的間隔很長(cháng)，常在30年以上。早在20世紀40年代，外國學(xué)者就發(fā)現間皮瘤的發(fā)生與石棉接觸關(guān)系密切。船廠(chǎng)工人、管道工人、焊工及油漆、建筑工人的發(fā)病率較一般人高300倍。間皮瘤與石棉接觸密切關(guān)系已得到了越來(lái)越多的事實(shí)的證實(shí)與公認。與此同時(shí)，歐美學(xué)者發(fā)現，約60%的腹膜間皮瘤病人有職業(yè)性石棉接觸史或肺組織內有石棉小體，在用石棉誘發(fā)的動(dòng)物胸膜間皮瘤的實(shí)驗中，也有少數動(dòng)物發(fā)生腹膜間皮瘤，說(shuō)明腹膜間皮瘤的發(fā)生與石棉接觸也有一定關(guān)系。不同種類(lèi)的石棉纖維的致病危險性依次為：青石棉>鐵石棉>溫石棉。一般認為直徑0.5～50μm長(cháng)的石棉粉塵先進(jìn)入呼吸道，然后經(jīng)橫膈淋巴組織網(wǎng)或血液進(jìn)入腹腔并沉積在腹膜，形成石棉小體，有時(shí)在石棉小體周?chē)沙霈F異物巨細胞反應。經(jīng)消化道攝入的石棉纖維也可經(jīng)腸壁到達腹膜。從接觸石棉到發(fā)現間皮瘤平均35～40年，發(fā)病高峰在接觸45年以后。石棉引起間皮瘤的確切機制還不甚清楚。 但約有30%的間皮瘤患者并無(wú)石棉接觸史，石棉纖維定量檢查并未發(fā)現有接觸大量石棉纖維的表現。文獻報道中與間皮瘤發(fā)生有關(guān)的其他因素有放射治療、二氧化釷接觸史(通常患者有接受相關(guān)的診斷性檢查史)。另外，具有Hodgkin病史的患者發(fā)生間皮瘤的危險性增加。
病毒感染：猿猴病毒(simian virus 40，SV40)，它是一種DNA腫瘤病毒。據文獻報道，美國大約50%的間皮瘤病人活檢標本中存在SV40，它誘導人原發(fā)間皮瘤細胞端粒酶活性，但不影響纖維原細胞。野生型SV40感染后72h即可測得端粒酶活性，1周后可見(jiàn)一清晰DNA云梯。在細胞結構中端粒酶活性與SV40 T抗原數量成正比，被SV40感染的間皮細胞，其端粒酶活性增加，使得間皮細胞不易凋亡，而易形成間皮瘤。
間皮瘤還可能與以下因素有關(guān)：氟石接觸、結核性疤痕、慢性炎癥刺激、放射性物質(zhì)、遺傳易感性等。
(二)發(fā)病機制
依據其生物學(xué)行為及腫瘤侵及范圍，間皮瘤可分為良性和惡性、局限性和彌漫性。在大宗間皮瘤的病例報道中，約57.1%發(fā)生在胸膜，39.5%發(fā)生在腹膜，1%發(fā)生在心包，可以累及多個(gè)漿膜面，甚至發(fā)生在睪丸的鞘膜。
1.間皮瘤的組織發(fā)生學(xué) 早期認為是來(lái)自?xún)煞N細胞，即腹膜表面的間皮細胞及結締組織細胞。最近已經(jīng)證實(shí)是來(lái)自單一細胞，即間皮細胞。間皮細胞向上皮細胞及纖維細胞呈兩種形態(tài)分化。Dardick(1984)發(fā)現間皮瘤中的肉瘤樣區域，超微結構并不顯示成纖維細胞的特點(diǎn)，而顯示不同分化階段的上皮細胞的特征。Blobel采用免疫組織化學(xué)方法證明細胞角蛋白多肽(cytokeratin polypeptide)在纖維性間皮瘤及上皮性間皮瘤均有表達。而波狀纖維蛋白(fibrin)，在同一個(gè)腫瘤或相同的細胞內也同時(shí)表達，顯示間皮瘤的雙向表達特點(diǎn)。
2.腹膜間皮瘤可分為低度惡性囊性間皮瘤、高分化乳頭狀間皮瘤及惡性間皮瘤。
(1)低度惡性囊性間皮瘤: 常見(jiàn)于中老年女性，常位于盆腔內并可侵及腹膜外。腫瘤較大，包膜不明顯、邊界不清，常于周?chē)呐枨唤Y構粘連。切面為多囊性，內壁光滑，囊內含清亮液體或稀薄黏液。囊壁被覆扁平至低柱狀間皮細胞，輕至中度異型，可呈乳頭狀增生和化生。囊壁纖維性間質(zhì)增生，其中無(wú)明顯的慢性炎細胞浸潤。
(2)高分化乳頭狀間皮瘤: 不常見(jiàn)，偶于手術(shù)中發(fā)現，好發(fā)于育齡婦女。預后一般良好，偶可發(fā)展為惡性間皮瘤。肉眼可見(jiàn)盆腔腹膜和網(wǎng)膜呈現多個(gè)乳頭狀或結節狀病變，實(shí)性，灰白色，直徑<2cm。腫瘤也可發(fā)生于胃、腸和腸系膜的腹膜。鏡下腫瘤性乳頭表面被覆單層扁平至立方形間皮細胞，胞核無(wú)異型，罕見(jiàn)核分裂象，細胞質(zhì)中軸為纖維性間質(zhì)。腫瘤中可見(jiàn)由間皮細胞形成的小管、分枝狀條索或實(shí)性片塊，偶見(jiàn)砂粒體。
(3)惡性間皮瘤: 腫瘤呈單個(gè)或多個(gè)分散生長(cháng)，同時(shí)累及臟層和壁層腹膜，按形態(tài)可分為彌漫型和局限型。局限型惡性間皮瘤，邊界清楚，帶蒂或有包膜，質(zhì)地堅韌，惡性程度較低。彌漫型惡性間皮瘤，受累腹膜彌漫性增厚，表面呈乳頭狀、斑塊狀或結節狀，惡性程度高。大體所見(jiàn)，腹膜表面廣泛分布著(zhù)大小不等的腫瘤結節，孤立狀、串珠狀或呈簇狀團塊，直徑從幾毫米到幾厘米，呈黃白色或灰白色，較硬，似橡皮樣質(zhì)地。晚期腹膜明顯增厚，腹膜被致密白色的腫瘤組織覆蓋，使臟器變成“冰凍”(frozen)狀態(tài)。腫瘤組織與腹腔臟器特別是消化道相互粘連成一體，不易分離，或在腹腔臟器腹膜表面有多個(gè)結節性腫物呈葡萄狀，或彌漫分布于腹腔膈肌腹膜面、后腹膜表面以及網(wǎng)膜、腸系膜、小腸及結腸漿膜面或肝、膀胱表面等。有時(shí)多個(gè)結節融合成腫塊。
腹膜間皮細胞瘤的大體病理觀(guān) 腹膜間皮細胞瘤大體觀(guān)察類(lèi)似于胸膜間皮瘤，有2種類(lèi)型，即彌漫性腹膜間皮細胞瘤與局限性腹膜間皮細胞瘤，一般說(shuō)來(lái)，彌漫性間皮瘤75%為惡性，而局限性間皮瘤多為良性。前者瘤組織呈眾多小結節或斑塊被覆于腹膜的壁層或臟層，隨著(zhù)腫瘤的發(fā)展，則呈片塊狀的增厚，廣泛鋪蓋于壁層腹膜或腹腔臟器的表面，可伴有大小不等的腫瘤或結節。腫瘤組織多呈灰白色，質(zhì)地堅韌，亦可呈膠凍狀，可有出血及壞死。瘤組織中，纖維組織增生，甚至有玻璃樣變。瘤組織可侵入肝臟或腸管，但很少侵入臟器的深部，大網(wǎng)膜可完全被腫瘤組織所代替，腸管可發(fā)生粘連，腹腔內有滲出液，甚至血性腹水。在局限性腹膜間皮細胞瘤，瘤組織呈結節狀或斑塊狀位于腹膜壁層或臟層，呈灰白色，質(zhì)地較硬，界限清楚，很少出血及壞死。
3.腹膜間皮細胞瘤鏡下觀(guān)察 腹膜間皮細胞瘤一般有3種組織學(xué)類(lèi)型：
(1)纖維性間皮瘤：纖維性間皮瘤瘤細胞由梭形細胞組成，細胞呈長(cháng)梭形，伴有多少不等的膠原纖維，這種類(lèi)型多見(jiàn)于局限性間皮瘤。在纖維性間皮瘤有時(shí)很難與纖維組織腫瘤相區別，瘤細胞呈梭形，細胞周?chē)捎心z原化，甚至可有編織狀結構，局灶性鈣化或骨化，當間質(zhì)有明顯的纖維化或玻璃樣變時(shí)，有人稱(chēng)它為韌帶樣間皮瘤。最近亦有人將來(lái)自間皮下的結締組織來(lái)源的腫瘤稱(chēng)為腹膜纖維瘤。來(lái)自表層間皮細胞的才稱(chēng)纖維性間皮瘤。但單純根據組織形態(tài)，有時(shí)難以將兩者區別開(kāi)來(lái)。
(2)上皮樣間皮瘤：上皮樣間皮瘤瘤細胞呈立方形或多角形，常有脈管狀或乳頭狀結構。上皮性間皮瘤最多見(jiàn)于彌漫性間皮瘤中，瘤細胞呈不同的分化狀態(tài)，可形成高分化管狀或乳頭狀結構，也可呈未分化的片塊狀瘤組織，瘤細胞大小不一，呈實(shí)性，為結締組織所包繞。管狀乳頭狀結構的瘤組織構成腺樣、管狀或者囊性，內襯以立方或扁平的上皮樣細胞，細胞大小一致，空泡狀核，可見(jiàn)1～2個(gè)核仁。胞漿豐富，細胞輪廓清楚。腫瘤亦可呈裂隙狀或形成大小不等的囊腔，內襯以扁平的上皮細胞，這些裂隙內有時(shí)可見(jiàn)乳頭狀突起。類(lèi)似乳頭狀腺癌。有些病例，瘤細胞排列成實(shí)性、條索狀或者巢狀，無(wú)腺樣或乳頭狀結構。但有時(shí)瘤組織周?chē)捎叙ひ何镔|(zhì)，形成類(lèi)似黏液湖的結構。細胞形態(tài)比較一致，核大小不一，胞漿內時(shí)有空泡形成，含有黏多糖類(lèi)物質(zhì)。
(3)混合性間皮瘤：又稱(chēng)雙向分化的間皮瘤，在同一個(gè)腫瘤內伴有纖維及上皮2種成分。Zllzllki(1980)報道的210例彌漫性惡性間皮瘤中，上皮樣占67%，混合性占26%，纖維性占7%，后者最常見(jiàn)于局限性間皮瘤以?xún)取；旌闲烷g皮瘤瘤組織由上皮樣細胞及肉瘤樣成分組成，形態(tài)類(lèi)似滑膜肉瘤。肉瘤樣成分由梭形細胞組成，它與上皮成分常有過(guò)渡形式，因而可顯示，間皮瘤是由單一種細胞來(lái)源的，與石棉有關(guān)的間皮瘤中常見(jiàn)到這種形式。黏液染色對鑒別腺癌與間皮瘤有幫助，但腺癌分化較低時(shí)，黏液染色也可陰性。而間皮瘤的瘤細胞的Alcianblue染色也可顯示陽(yáng)性，而且這類(lèi)黏液也可見(jiàn)于細胞外的間質(zhì)中。網(wǎng)狀纖維染色可見(jiàn)瘤細胞間有豐富的網(wǎng)狀纖維，對區別于腺癌有幫助。當腫瘤中發(fā)現石棉小體(asbestosbody)時(shí)，對診斷間皮瘤有幫助，特別是胸膜間皮瘤。由于石棉與肺腺癌的發(fā)生亦有關(guān)系，故發(fā)現石棉小體只有參考意義。
4.腹膜間皮細胞瘤超微結構 電鏡技術(shù)特別是透射電鏡技術(shù)，對診斷間皮腫瘤有極高的價(jià)值。其超微結構的特點(diǎn)是：間皮瘤的瘤細胞有眾多的、細長(cháng)的、刷樣的微絨毛出現在瘤細胞的表面，但也可出現在細胞質(zhì)內。但是在腺癌的微絨毛，數量較少，短棒狀。間皮瘤的細胞內有巨大的細胞核、突出的核仁，中等量的線(xiàn)粒體被粗面內質(zhì)網(wǎng)所包繞，常見(jiàn)糖原顆粒，成束的張力原纖維及細胞內空泡。滑面內質(zhì)網(wǎng)不太發(fā)達。細胞外有基板，但多數不太完整。細胞間有連接，也可見(jiàn)橋粒。這些超微結構特點(diǎn)，主要見(jiàn)于上皮細胞性間皮瘤或混合性間皮瘤中。而纖維性間皮瘤，超微結構類(lèi)似成纖維細胞，在梭形的瘤細胞中，有豐富的粗面內質(zhì)網(wǎng)，偶見(jiàn)細胞間的微小腔隙以及微絨毛。
5.腹膜間皮細胞瘤免疫組織化學(xué) 免疫組織化學(xué)對鑒別間皮瘤與腺癌有一定幫助。細胞角蛋白(cytokeratin)在間皮瘤顯示陽(yáng)性，而CEA為陰性或弱陽(yáng)性;腺癌CEA多為強陽(yáng)性，而角蛋白(keratin)常為局灶陽(yáng)性或者陰性。但是由于種種原因，文獻中對于免疫組織化學(xué)在鑒別間皮瘤與腺癌的報道中，各有不同的結果。因此，不能單純依此做出最后結論，必須綜合其他技術(shù)做出客觀(guān)的診斷。某些間皮瘤的病人，伴有代謝性疾患，如血糖減少癥等。偶見(jiàn)局限性腹膜間皮細胞瘤可呈多囊性，內襯有單層立方或扁平上皮，囊內含有透明的液體。
間皮瘤細胞電鏡及酶組化特征：間皮瘤主要由上皮樣細胞(epithelioid cell，EC)，纖維母細胞樣細胞(fibroblast-like cell，FLC)，中間型細胞(interim cell，IC)及原始間葉細胞(primary mesenchymal cell，PMC)4種細胞組成。EC以豐富的微絨毛為特點(diǎn)，細胞表面有細長(cháng)的微絨毛，其長(cháng)徑與寬徑比例達10∶1～15∶1，這遠遠大于其他腺癌的比例，幾個(gè)瘤細胞間圍繞呈竇樣隙，其內有許多細長(cháng)的微絨毛交錯在一起，FLC中粗面型內質(zhì)網(wǎng)較多。EC脫氫酶及氧化酶活性較高，而水解酶活性較低。FLC細胞酶活性則與EC相反。這可能與兩種類(lèi)型細胞的功能活性不同有關(guān)。
間皮瘤的免疫組織化學(xué)特征：由于原始間葉細胞會(huì )直接或通過(guò)中間型細胞向上皮樣細胞分化，也可直接分化為纖維型細胞，因而間皮瘤的免疫組化染色復雜。
間皮瘤對各種免疫組織化學(xué)反應的表達情況不一，其陽(yáng)性表達與陰性結果均不是100%。因此對某些腹腔腫瘤，特別是卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌與上皮性間皮瘤的腺管、乳頭狀結構很難鑒別。前者對癌胚抗原只有2%的表達，而對上皮膜抗原及人乳脂球蛋白卻有較高的表達百分率，所以利用上述免疫組織化學(xué)染色很難將兩者區別開(kāi)來(lái)。最近應用Ber-Ep4抗體能對惡性間皮瘤及腺癌進(jìn)行鑒別，Ber-Ep4對腹腔和腹膜后腺癌以及腹膜轉移性腺癌的陽(yáng)性表達率為100%，而對115例間皮瘤僅有1例表達(占0.87%)。因此，利用免疫組織化學(xué)染色綜合分析，可對間皮瘤作出正確的病理診斷，如有條件進(jìn)行電鏡檢查就更加完善。