小兒急性胰腺炎

(一)發(fā)病原因
兒童胰腺炎的病因與成人顯著(zhù)不同。成人急性胰腺炎的病因主要是膽石癥，慢性感染，腫瘤及酗酒等。兒童的常見(jiàn)病因是病毒感染、外傷、多系統疾病和胰膽管系統的先天畸形，其中以病毒感染為最重要的可引起兒童胰腺炎的病因。然而尚有大約30%的患兒病因不明。
1.感染 繼發(fā)于身體其他部位的細菌或病毒等各種感染。
(1)病毒：如急性流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒、甲型和乙型肝炎病毒、巨細胞病毒等都可引起急性胰腺炎。其中流行性腮腺炎病毒引起的胰腺炎是較常見(jiàn)的。在小兒患流行性腮腺炎時(shí)，約50%病人的胰腺受到不同程度的影響。上海新華醫院統計662例流行性腮腺炎中有2例并發(fā)胰腺炎。近年報道，間質(zhì)性胰腺炎是風(fēng)疹病毒感染的又一種表現，并為尸體解剖證實(shí)。風(fēng)疹病毒亦被胰腺組織培養證實(shí)。
(2)寄生蟲(chóng)感染：在亞洲地區寄生蟲(chóng)感染也是一種多見(jiàn)的原因，如蛔蟲(chóng)、肝吸蟲(chóng)引起的上行性感染、梗阻可導致急性胰腺炎的發(fā)生。
(3)細菌感染：如沙門(mén)菌、痢疾桿菌、彎曲菌、鉤端螺旋體感染可伴急性胰腺炎，臨床見(jiàn)于肺炎、菌痢、扁桃腺炎等，但多是由于其毒素引起。國內有小兒傷寒并發(fā)急性胰腺炎的報道。
(4)支原體感染：另外，支原體感染也可引起急性胰腺炎，并且胰腺炎可以是支原體感染的首發(fā)表現。
2.消化道疾患 上消化道疾患或膽胰交界部位畸形，膽汁反流入胰腺，引起胰腺炎。兒童胰腺炎中僅有10%～16%是由先天性胰膽管異常引起的。如膽總管囊腫、十二指腸畸形、胰腺分裂癥等所伴發(fā)的常為復發(fā)性胰腺炎，病人的胰腺體尾部及部分頭部由較小的副胰管引流，其相對狹窄可使胰液排泄不暢。
膽石癥是成人中多見(jiàn)的急性胰腺炎的病因，而在兒童中很少見(jiàn)。兒童中多見(jiàn)的梗阻性原因是膽道蛔蟲(chóng)癥。膽道蛔蟲(chóng)嵌頓于共同通道，阻塞胰液的排出而致胰腺炎。
3.藥物和毒素 此病因在兒童中較成人少見(jiàn)。上海第二醫科大學(xué)附屬新華醫院統計，在應用門(mén)冬酰胺酶(L-ASP)治療230例小兒急性淋巴細胞性白血病和Ⅳ期淋巴瘤的過(guò)程中，發(fā)生急性壞死性胰腺炎(ANP)6例(2.6%)。國外Joseph等報道丙戊酸治療10年后，引起壞死性胰腺炎1例。應用大量腎上腺激素、免疫抑制藥、嗎啡等可引起急性胰腺炎。
4.全身性疾病 可并發(fā)于全身系統性疾病，如：系統性紅斑狼瘡、過(guò)敏性紫癜、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，皮膚黏膜淋巴結綜合征、溶血性尿毒綜合征及炎癥性腸病等都可伴發(fā)胰腺炎。此類(lèi)疾病因血管炎累及胰腺和其他臟器的血管，引起血管壁的炎癥、壞死、血栓形成而致壞死性胰腺炎。
5.外傷 急性胰腺炎可由于各種腹部鈍挫傷引起，常見(jiàn)于自行車(chē)碰撞、車(chē)禍等。在兒童胰腺炎病因統計中，外傷原因占13%～30%。胰管中段跨越脊柱，特別容易受傷、折斷。輕者僅為血腫，無(wú)實(shí)質(zhì)性損傷;重者可有胰導管破裂，胰液外溢，再加血供障礙及感染等因素可導致急性出血壞死性胰腺炎。
6.內分泌和代謝性疾病 在兒童中此類(lèi)病因少見(jiàn)。
(1)高血鈣：可以刺激胰酶的分泌，活化胰蛋白酶及形成胰管結石，從而引起急性胰腺炎。全胃腸道外營(yíng)養(TPN)時(shí)偶爾可致高血鈣而發(fā)生胰腺炎。
(2)高脂血癥：高脂血癥引起胰腺炎的最早期損傷是在胰腺的小血管。三酰甘油受脂酶的作用，釋放出游離脂肪酸，作用于胰腺小血管的內皮，引起血管損傷及血栓形成。
(3)營(yíng)養不良：低蛋白飲食可導致胰腺萎縮、纖維化及結石形成。
(4)代謝性疾病：如乳酸血癥、丙酸血癥、糖原累積癥Ⅰ型、同源性胱氨酸尿等。其發(fā)病機制未明，有些患者的原發(fā)病未獲診斷而在發(fā)作時(shí)常被診斷為特發(fā)性胰腺炎。
(5)糖尿病：在兒童的Ⅰ型糖尿病及酮癥酸中毒時(shí)，由于唾液淀粉酶增高而出現淀粉酶血癥。但伴發(fā)急性胰腺炎少見(jiàn)。
7.遺傳性胰腺炎 遺傳性胰腺炎是一種常染色體隱性遺傳性疾患，常在一個(gè)家族中有多個(gè)發(fā)病，患者無(wú)性別差異，多見(jiàn)于白色人種。患者常在幼年開(kāi)始發(fā)生典型的急性胰腺炎，以后轉為慢性反復發(fā)作，逐漸導致胰腺的鈣化、糖尿病和脂肪瀉。
(二)發(fā)病機制
急性胰腺炎的病理生理是酶原在胰腺內被過(guò)早激活為有活性的消化酶，且同時(shí)伴胰酶向腸腔內排泌受阻。在生理情況下，胰腺有一系列保護機制以使胰腺實(shí)質(zhì)免受蛋白水解酶的損害，其中主要因素是腺泡細胞內的酶原以非活化的形式存在。胰腺中的酶均在內質(zhì)網(wǎng)合成，然后移行至高爾基體進(jìn)行組合。這些酶均以非活性形式貯存在有膜限制的酶原顆粒內。這些顆粒和胰腺細胞漿內均含有胰蛋白酶抑制物，活性酶不會(huì )釋放至腺細胞漿內，而是在酶顆粒膜與腺細胞膜融合后直接進(jìn)入管腔。酶原在腸腔內被刷狀緣的腸激酶啟動(dòng)激活，首先激活胰蛋白酶原，形成胰蛋白酶。
1.各種胰酶被激活 急性胰腺炎的發(fā)病機制十分復雜，一般常見(jiàn)致病因素可使胰腺腺泡細胞分泌增多，胰管內壓力增高，并致胰小管和胰腺腺泡破裂，胰液外溢，并與胰實(shí)質(zhì)和胰外組織接觸，此時(shí)胰液中各種胰酶被激活并產(chǎn)生自體消化作用(autodigestion)，引起胰腺組織水腫、出血或壞死。急性胰腺炎發(fā)病機制中最先的一步就是胰蛋白酶原在腺泡細胞內被提前激活為胰蛋白酶。胰蛋白酶原由一種溶酶體水解酶-組織蛋白酶B激活為胰蛋白酶。然后胰蛋白酶再將多種酶原轉變活性酶，包括磷脂酶A2、彈性酶及羧肽酶等，溢入胞漿后通過(guò)基側膜滲漏至間質(zhì)組織引起自身消化過(guò)程。胰蛋白酶同時(shí)可激活補體和激肽系統。在實(shí)驗性胰腺炎中，激活的胰酶中最具毒性的是脂肪酶，其次是彈性酶和磷脂酶A2，胰蛋白酶的毒性最低。脂肪酶導致胰周脂肪壞死，損傷的脂肪細胞可產(chǎn)生有害因子，更加重周邊腺泡細胞的損傷。彈性蛋白酶可使血管壁彈力纖維溶解，致胰血管破裂、出血和壞死。胰血管舒緩素能催化激肽原為緩激肽，兩者引起血管擴張，血管壁通透性增加，白細胞滲出和疼痛。胰蛋白酶和糜蛋白酶能引起組織水腫、出血和壞死。磷脂酶A2使卵磷脂變成具有細胞毒性的溶血卵磷脂，引起胰腺組織壞死，并可破壞肺泡表面卵磷脂致肺損傷。急性胰腺炎時(shí)可能參與的酶有多種，主要酶類(lèi)的病理生理機制如下：
(1)磷脂酶A：正常人體內磷脂酶A(PLA)是以未活化的酶前體形式分布于胰腺。急性胰腺炎時(shí)被激活的PLA有兩個(gè)作用：
①水解腺泡細胞內的卵磷脂，生成游離脂肪酸(FFA)和溶血卵磷脂，溶血卵磷脂能使細胞膜崩解，從而使細胞內各種消化酶釋放出，造成胰腺出血壞死和全身多器官損傷。
②PLA的活化導致溶酶體膜的損害和溶酶體酶的釋放，進(jìn)一步引起胰酶的激活和自身消化。
(2)血栓素A2(TXA2)：在PLA從膜磷脂分解為游離脂肪酸和溶血卵磷脂的過(guò)程中，產(chǎn)生了一種強烈血管收縮物質(zhì)—血栓素A2(TXA2)，并導致胰腺組織血供障礙、細胞內溶酶體膜破壞和細胞質(zhì)內鈣離子增加。
(3)胰蛋白酶：胰蛋白酶原可以自身激活為胰蛋白酶，而胰蛋白酶可以激活各種胰酶原，使其具有活性。胰蛋白酶中的第三變體——中胰蛋白酶(MT)，其活性比胰蛋白酶強3倍，幾乎對所有胰蛋白酶的抑制因子都表現抵抗作用。
(4)彈力蛋白酶：除具有一般蛋白水解酶作用外，其特異作用主要是消化彈力纖維，尤其能使血管壁的彈力纖維溶解，致胰腺血管壞死、破裂出血。
(5)激肽酶：激肽酶原被胰蛋白酶激活后，轉變?yōu)榧る拿福⒀屑る拿冈纸鉃榫哂醒芑钚缘奈镔|(zhì)，這些胰血管活性物質(zhì)可強烈地擴張血管及增加毛細血管通透性，使有效循環(huán)血容量降低，導致血壓下降或休克;激肽又是致痛物質(zhì)，可產(chǎn)生劇烈的內臟疼痛;此外激肽還可引起組織胺釋放與白細胞集聚。
(6)溶酶體酶：溶酶體是含有高濃度酸性水解酶并具有潛在酶反應的細胞質(zhì)內顆粒，被稱(chēng)為“細胞內消化系統”。急性胰腺炎時(shí)酶原的激活可通過(guò)溶酶體水解酶的作用發(fā)生在胰腺腺泡細胞內。胰蛋白酶原在腺泡細胞內被溶酶體酶激活是胰酶自身消化和胰腺組織出血壞死的關(guān)鍵一步。在急性胰腺炎早期即可觀(guān)察到腺細胞內出現含有胰蛋白酶和溶酶體酶的大空泡。
正常情況下，胰腺能分泌多種抗胰蛋白酶因子，阻止胰蛋白酶的自身激活和自身消化。急性胰腺炎時(shí)這種作用減弱，加重了胰蛋白酶活性復合物，對機體造成損害。此外急性胰腺炎時(shí)氧自由基可以引起蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和多糖等大分子損傷，最終使胰腺內毛細血管壁通透性增加，胰腺水腫、出血以及組織變性、壞死加重，但不影響酶的活化。
2.內毒素血癥 急性胰腺炎時(shí)內毒素血癥的發(fā)生率甚高，內毒素主要來(lái)源于腸道，而且是發(fā)生多器官衰竭以及死亡的主要原因。內毒素是革蘭陰性細菌胞壁中的類(lèi)脂多糖體，它在胰腺的發(fā)病中可能涉及以下幾個(gè)方面：
(1)非特異性地與細胞膜結合，干擾細胞膜的正常功能。
(2)直接破壞單核吞噬細胞系統細胞內的溶酶體膜，造成細胞損害。
(3)損害線(xiàn)粒體結構，影響ATP酶和氧化磷酸化耦聯(lián)過(guò)程，使能量代謝發(fā)生障礙。
(4)改變機體的免疫功能。
(5)引起機體一系列病理變化，主要影響血管舒縮功能，激活血管活性物質(zhì)，使血小板和白細胞減少、降低血壓、發(fā)生DIC并導致多器官衰竭。
急性胰腺炎時(shí)胰腺產(chǎn)生和分泌的各種酶性有毒物質(zhì)，除在胰腺和胰周引起組織水腫、出血、壞死外，酶性有毒物質(zhì)和壞死組織所產(chǎn)生的毒素可經(jīng)血液循環(huán)和(或)淋巴系統輸送到全身，產(chǎn)生全身臟器的并發(fā)癥，成為胰外器官損害的主要原因。
A.心臟的改變：急性胰腺炎時(shí)可出現不同程度的心臟改變，其原因：
a.有效循環(huán)血量不足。
b.酶性物質(zhì)直接損害心肌。
c.淋巴細胞和單核吞噬細胞浸潤心肌。
d.受損的心肌細胞將細胞內鉀離子釋出，產(chǎn)生一時(shí)性局部高鉀血癥并影響心肌去極化的發(fā)生，出現異常心電圖，但此時(shí)血鉀并不一定升高。
e.腹痛經(jīng)迷走神經(jīng)反射可引起冠狀血管痙攣、心律失常等，此種反射性心臟抑制可出現心源性休克。
f.胰酶經(jīng)淋巴系統進(jìn)入心包引起心外膜脂肪壞死、心包炎或心包積液。
g.急性胰腺炎時(shí)的低血鈣可能會(huì )影響心肌的傳導系統。
B.休克的機制：引起休克原因：
a.劇烈腹痛。
b.嘔吐、腹腔內及腹膜后滲出等因素可致有效循環(huán)血量不足。
c.胰腺、胰周及胃腸道大量出血。
d.心肌受損害。
e.感染中毒等。
C.呼吸功能受損的機制：急性胰腺炎時(shí)常伴有呼吸功能受損，輕者可有低氧血癥，重者可引起呼吸功能衰竭。其主要原因有：
a.磷脂酶可使肺泡表面活性磷脂量減少，使肺泡充氣不佳而形成肺不張狀態(tài)。
b.組織分解產(chǎn)物(血管活性激肽)引起肺泡的毛細血管壁損害。
c.腹痛、腹水、腹脹等引起膈肌運動(dòng)受限，胸腔有滲出，影響下葉肺泡的充氣和交換。
d.三酰甘油分解釋放出大量的游離脂肪酸，使肺順應性減低。常見(jiàn)的肺部病理改變?yōu)椋悍蝺葎?dòng)靜脈短路開(kāi)放，進(jìn)而破壞肺泡膜的毛細血管，肺血管水分外滲而形成肺間質(zhì)和肺泡水腫。肺間質(zhì)水腫，尤其是毛細支氣管周?chē)[，使肺通氣量減少，也影響或限制充氣，重度水腫可使肺泡萎陷且難以逆轉。
3.按其病理變化可分2型 兒童急性胰腺炎發(fā)作時(shí)，白細胞激活也對全身病變起到很重要的作用。中性粒細胞被激活后，產(chǎn)生彈性蛋白酶及過(guò)氧化離子引起內皮損傷。此外，還有巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞等在胰腺和其他組織釋出各種炎癥遞質(zhì)，如血小板活化因子、氧反應性物質(zhì)及細胞因子。可分為急性水腫型及急性壞死型：
(1)水腫型胰腺炎(間質(zhì)型)：此型最常見(jiàn)，占85%～95%，胰腺全部或局部水腫、充血，體積增大，胰液的排出受阻，因而使血液及尿中淀粉酶增高。胰組織周?chē)捎猩倭恐緣乃馈＝M織學(xué)檢查有間質(zhì)水腫、充血和炎癥細胞浸潤，但無(wú)腺泡壞死，血管變化不明顯。
(2)出血壞死型胰腺炎(急性壞死型)：病情兇險，約占小兒急性胰腺炎的10%，腺泡及脂肪組織壞死，血管壞死出血為本型的特點(diǎn)。胰管擴張，動(dòng)脈血栓形成，有大量壞死滲出物。胰腺呈深紅色或紫黑色，也可見(jiàn)新鮮出血。胰腺周?chē)M織如網(wǎng)膜、腸系膜及腹膜后組織被波及，易引起繼發(fā)感染，大量滲出液包含胰液流入腹腔而引起彌漫性腹膜炎，富有消化力的胰液滲出，作用于脂肪豐富的大網(wǎng)膜、腸系膜及腸壁上,造成廣泛脂肪壞死灶，將脂肪分解為甘油和脂肪酸。后者又吸取血中鈣質(zhì)形成鈣化灶。血鈣可顯著(zhù)降低而出現手足搐搦及休克現象，死亡率極高。胰腺實(shí)質(zhì)發(fā)炎時(shí)，胰島細胞也遭損害，影響糖代謝，故可并發(fā)糖尿病。治愈后可有纖維組織增生、假性囊腫形成和鈣化等。