尖銳濕疣

(一)發(fā)病原因
人類(lèi)乳頭瘤病毒(HPV)屬于乳頭瘤空泡病毒A屬，為一組小DNA病毒，直徑為55nm，無(wú)脂蛋白包膜，由72個(gè)病毒殼粒構成的對稱(chēng)20面體，其基因組為一環(huán)狀的雙鏈DNA，含7.9kb，分子量為5000000。在HPV的基因結構和功能研究方面，其開(kāi)放閱讀框架(ORFs)E6、E7、E1、E2、E4、E5、L1、L2和E3、E8及相應的基因編碼蛋白受到高度重視。HPV有多種型別和亞型，人們最初是通過(guò)低于50%已知HPV類(lèi)型DNA交叉雜交率來(lái)確定一種新的HPV型別，通過(guò)高于50%交叉雜交率而內切酶不同來(lái)確定新的亞型。目前采用的分型標準為：待定HPV基因組ORF的E6、E7和L1序列較已知型別同源性低于90%即為新類(lèi)型，有2%～10%的差異為新亞型，差異小于2%者為同型變異。基于PCR技術(shù)現已將HPV分為超過(guò)100種類(lèi)型，其中約75種已完成分子克隆和基因測序。
至少有35個(gè)型的HPV可以感染泌尿生殖道上皮，臨床表現有其型特異性，產(chǎn)生從核酸技術(shù)可檢測的亞臨床感染、組織細胞學(xué)技術(shù)可檢測的亞臨床感染、尖銳濕疣、非典型增生、原位癌、鮑溫丘疹病、鱗狀細胞癌等廣泛的病譜。和尖銳濕疣高度相關(guān)的是HPV6、HPV11，其他還有HPV16，HPVl8，HPV30，HPV31，HPV33、HPV42、HPV43，HPV54、HPV55等。大量的研究資料亦證明，HPVl6、HPVl8、HPV31、 HPV33 、HPV35、 HPV39、HPV45，HPV51、HPV52、HPV54、HPV56、HPV66、HPV68等與生殖器表皮腫瘤發(fā)生有關(guān)。
(二)發(fā)病機制
尖銳濕疣HPV易感染黏膜和皮膚的鱗狀上皮細胞，性接觸部位的細小傷口促進(jìn)感染發(fā)生。基底細胞層a6整合蛋白(integrin)可能是病毒附著(zhù)的受體，L1蛋白在病毒結合、進(jìn)入細胞時(shí)起協(xié)調作用。基底細胞中的HPV抗原性弱，易逃避機體免疫系統的識別和清除，其基因早期表達E1和E2。E1蛋白是核酸磷酸化磷脂蛋白，并具有腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤三磷酸化酶活性以及DNA螺旋酶活性;E2蛋白既是轉錄的激活劑又是限制劑，通過(guò)固定在12-核苷復蘇物(ACCN6GGT)啟動(dòng)轉錄調節。隨著(zhù)向棘細胞分化生長(cháng)過(guò)程，攜有高復制(>50)HPV之DNA的完整病毒顆粒出現在中上層細胞中，E6、E7編碼蛋白發(fā)揮了重要的轉化細胞功能，特別是在高危型HPV(HPVl6、HPVl8)感染中。概括而言，ORF早期區E1-E8主要負責病毒的復制且有轉化特性，晚期區L1和L2則和增殖及復制有關(guān)。病毒顆粒在角質(zhì)形成細胞終末分化階段裝配，子代病毒隨死亡角層細胞脫落而釋放。
體液免疫研究方面，HPV抗原曾采用過(guò)提取的病毒顆粒、細菌表達的融合蛋白、合成多肽等，多數結果顯示宿主抗體主要針對殼粒蛋白L2。以最新的基因重組殼粒蛋白L1或L1 L2抗原(VLPs)研究表明，HPV抗體有型特異性，陽(yáng)性結果和疾病史強相關(guān)，抗體產(chǎn)生的速度很慢，滴度較低。一組新近感染HPV16的婦女，血清抗體陽(yáng)轉平均時(shí)間近一年，平均滴度1∶100。血清抗體維持時(shí)間尚不明確，有報告尖銳濕疣型抗體可持續數十年。HPV的細胞免疫反應一直被認為在抑制病毒再活化和疣體消退中起重要作用，T細胞應答強度和疣體的發(fā)生、持續時(shí)間及消退相關(guān)。近年研究發(fā)現，針對E6和E7的淋巴組織增生反應與皮損消退和HPV感染的清除有關(guān);在宮頸癌婦女的外周血、引流淋巴結和癌組織中檢測到對應E4蛋白的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。
大量HPV疫苗接種動(dòng)物實(shí)驗已證明，預防性接種病毒或基因重組殼粒蛋白L1、L2、E7、E6或E5可整體或部分保護宿主免受病毒攻擊，至少能加快排斥反應產(chǎn)生。目前，已見(jiàn)人體HPV疫苗I期和Ⅱ期臨床實(shí)驗報告，人們希望從基因重組E7、E6等蛋白中確定有效的治療性疫苗，拓展HPV相關(guān)疾病的治療。
干擾素具有抗病毒、抗增殖和免疫調節活性，已成為治療HPV感染，尤其是泛發(fā)和難治性尖銳濕疣的輔助用藥，有效率報告在40%～60%。影響療效的因素有：種類(lèi)、劑量和療程、給藥途徑、患者細胞免疫活性(與皮損表現有關(guān))、HPV型別。劑量相關(guān)的副作用限制了較大劑量系統給藥治療，現多采用損害內分區注射療法，尚無(wú)標準化方案。鑒于價(jià)格和給藥不便因素，治療對象常為其他方法失敗的患者。有作者認為損害內注射療法早期治療效果好，報告治療初發(fā)性尖銳濕疣(HPV6或HPV1l)有效率大于70%。