小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥

(一)發(fā)病原因
目前認為，PNH的病因在于后天獲得性造血干細胞基因突變。PNH病人外周血中，正常和異常紅細胞、粒細胞、單核細胞和血小板同時(shí)存在，提示異常細胞起源于骨髓中的一個(gè)克隆。早有研究發(fā)現，有G6PD變異的女性雜合子病人可見(jiàn)到異常的PNH紅細胞均具有一個(gè)同工酶。該酶基因位于X染色體上，因而推測，這些異常細胞起源于具有上述同工酶的單一祖細胞。這一發(fā)現及近年來(lái)的大量研究均有力支持異常細胞群起源于單一祖細胞的觀(guān)點(diǎn)。導致造血干細胞發(fā)生基因突變的確切原因尚不清楚。臨床上PNH與再生障礙性貧血可相互轉化或同時(shí)存在，因而推測可能的發(fā)病機制是：某種致突變源使造血干細胞發(fā)生突變，加上病毒、某些藥物等因素導致免疫功能失調，使正常的造血干細胞受損而減少，突變的造血干細胞有機會(huì )增殖而發(fā)病。這一學(xué)說(shuō)尚需研究證實(shí)。
(二)發(fā)病機制
1.病理生理 PNH的病理生理主要與細胞膜表面缺乏一組糖肌醇磷脂(GPI)連接蛋白有關(guān);而GPI連接蛋白的缺乏又繼發(fā)于GPI錨合成缺陷。
(1)GPI錨合成缺陷：幾乎所有PNH病人都有pig/α基因(定位于Xp22)異常。該基因缺陷可引起N-乙酰葡萄糖胺不能加到磷脂酰肌醇上，因而最終不能形成完整的GPI錨。
(2)GPI連接蛋白缺陷：目前發(fā)現，PNH病人異常細胞上至少有15種蛋白質(zhì)發(fā)生不同程度的缺乏，此與異常細胞的功能有著(zhù)密切關(guān)系。此類(lèi)蛋白質(zhì)可分為補體防御蛋白、免疫分子、酶類(lèi)、受體類(lèi)及功能未知的粒細胞蛋白質(zhì)類(lèi)等。
2.發(fā)病機制 目前認為，PNH病人的紅細胞對補體的溶血作用敏感性增強的主要原因是細胞膜缺乏CD55和CD59兩種膜蛋白，從而導致對膜表面補體活化的調控作用減弱。CD55又稱(chēng)衰變加速因子(decay accelerating factor，DAF)，能增加轉化酶復合物解離或衰變的速度。異常PNH細胞膜上CD55的缺乏使轉化酶活性增高，因此導致更多的C3沉積于膜上。CD59又稱(chēng)反應性溶血膜抑制物(membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL)，能抑制補體活化過(guò)程中C8和C9之間的相互作用。PNH紅細胞上的CD59缺乏可導致紅細胞對補體溶血作用的敏感性增強;但PNH異常血小板上的CD59缺乏并不導致血小板破壞，而主要在PNH并發(fā)靜脈血栓形成中起作用。因為PNH血小板上多聚C9復合物的形成調節障礙，所以有更多的C9復合物插入膜中，產(chǎn)生更多的血栓素，而PNH的異常血小板又對血栓素的反應特別敏感，所以PNH病人易于并發(fā)血栓形成。 PNH病人粒細胞上Fcγ受體Ⅲα(CDl6a)缺乏可以使病人易于感染，特別是血源性感染。乙酰膽堿酯酶活性降低是本病特征之一。PNH紅細胞乙酰膽堿酯酶活性降低程度與病情輕重相平行。目前認為，該酶活性降低可能繼發(fā)于紅細胞膜脂質(zhì)異常，與溶血的發(fā)生無(wú)關(guān)。PNH細胞其他蛋白質(zhì)，如CD58、CD14、CDw52、乙酰膽堿酯酶、白細胞堿性磷酸酶、尿激酶受體、葉酸受體等丟失的意義不明。 3.PNH紅細胞分為3種 根據紅細胞對補體溶血的敏感性的不同，可將PNH紅細胞分為3種：
(1)極敏感紅細胞：它對補體溶血的敏感性為正常紅細胞的25～30倍。
(2)中度敏感紅細胞：它對補體的敏感性較正常紅細胞高3～5倍。
(3)正常紅細胞。臨床上，約78%PNK病人同時(shí)存在(1)和(3)兩種細胞，約9%同時(shí)存在(1)和(2)兩種細胞，其余病人同時(shí)存在(2)及(3)兩種細胞，極少數病人只有(2)細胞。臨床表現的嚴重程度與(1)細胞群所占比例的多少有關(guān)。一般情況下，當(1)細胞占20%～50%時(shí)即可發(fā)生血紅蛋白尿，但(2)細胞所占比例雖然高，其臨床表現則大多較輕，可不出現血紅蛋白尿。此外，一些病人的敏感紅細胞所占比例可以隨病情發(fā)展而改變;有的病人經(jīng)數月或數年后，敏感紅細胞所占比例減少，病情也隨之減輕或緩解。
4.誘發(fā)溶血因素 本病在睡眠時(shí)病情加重，其原因未明，目前認為可能因睡眠時(shí)血流緩慢，組織和器官內酸度升高，使血液趨于酸性而致溶血。此外，感染、特別是病毒性感染、藥物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化銨、呋喃坦啶、鐵劑等)、輸血、手術(shù)、勞累、精神創(chuàng )傷等均可誘發(fā)溶血。