小兒肝硬化

(一)發(fā)病原因感染是導致小兒肝硬化的主要病因，先天性膽道梗阻及先天性代謝缺陷和遺傳病也為小兒肝硬化較常見(jiàn)的病因：
1.感染 病毒性肝炎(乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、巨細胞病毒性肝炎)、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、水痘病毒;先天性梅毒;寄生蟲(chóng)病(日本血吸蟲(chóng)、肝吸蟲(chóng)、弓形體病)等。
2.先天性遺傳代謝異常 肝豆狀核變性(Wilsons disease),肝糖原累積癥(Ⅳ型),半乳糖血癥,α1抗胰蛋白酶缺乏癥,先天性酪氨酸血癥(congenital tyrosinosis),遺傳性果糖不耐受癥,范可尼綜合征(Fanconi syndrome),胰腺囊性纖維性變(mucoviscidosis),β-脂蛋白缺乏癥(βlipoproteinemia),遺傳性出血性毛細血管擴張癥(Osler-Weber病),血色素沉著(zhù)癥(hemochromatosis)[特發(fā)性遺傳性血色病(IHC),新生兒血色病(NHC),繼發(fā)性血色病],過(guò)氧化物酶體病(peroxisomal disorders，PD)[腦-肝-腎綜合征(又稱(chēng)Zellwegar綜合征),膽管發(fā)育不良伴三羥糞甾烷酸血癥(biliary hypoplasia with trihydroxy coprostanic acidemia，THCA)。
3.后天性代謝異常 乙醇中毒,營(yíng)養性,中毒性(新生兒感染中毒、毒素、藥物)。
4.免疫異常 自家免疫性肝炎(AIH)，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)，小兒原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)。
5.肝及膽管囊性疾病(cystic diseases of the biliary tract and liver) 先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis，CHF)，先天性肝內膽管擴張癥Caroli病)，先天性膽總管囊腫(congenital choledochal cyst)。
6.淤血性肝硬化 Budd-Chiari綜合征,慢性縮窄性心包炎。
7.隱源性肝硬化 印度兒童肝硬化(Indian childhood cirrhosis，ICC)、家族性肝硬化(familial cirrhosis，又稱(chēng)Alper病)。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制
(1)感染：因病毒、細菌、真菌及寄生蟲(chóng)等感染肝臟后，漸進(jìn)展為肝硬化，兒童中常見(jiàn)為乙型或丙型病毒性肝炎(表1);急性重癥肝炎后壞死后性肝硬化;新生兒因免疫功能不完善，感染肝炎后呈亞臨床過(guò)程，易發(fā)展成慢性肝炎或肝硬化;巨細胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒宮內感染，先天梅毒均易侵犯肝臟，發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化;寄生蟲(chóng)病中晚期血吸蟲(chóng)病、華支睪吸蟲(chóng)病、弓形蟲(chóng)病及瘧疾;細菌中毒性肝炎較少發(fā)展為肝硬化，但金黃色葡萄球菌敗血癥或1歲以下嬰兒伴有營(yíng)養不良或病毒性肝炎時(shí)易導致肝硬化。
(2)遺傳性或先天性代謝缺陷：主要由于某些酶的缺陷使酯、氨基酸、脂肪或金屬微量元素銅、鐵等貯積肝臟，致肝硬化。常見(jiàn)有肝豆狀核變性、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、酪氨酸血癥、半乳糖血癥、糖原累積病Ⅳ型、遺傳性果糖不耐受癥、Fanconi綜合征、戈謝病等;含鐵血黃素沉著(zhù)癥和血色沉著(zhù)癥(hemachromatosis)的后期進(jìn)展為肝硬化，但較罕見(jiàn);Zellweger綜合征(腦肝腎綜合征)是少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，為過(guò)氧化物酶體(peroxisome)發(fā)育缺陷或過(guò)氧化物酶體中某一種酶功能缺失所致，以肝硬化、腎囊腫、肌無(wú)力、驚厥、特殊面容及青光眼、白內障等先天眼疾為主要表現，伴有鐵代謝異常。
(3)毒物及藥物中毒：如砷、磷、鉍、氯仿、異煙肼、辛可芬、毒蕈等中毒。
(4)免疫異常：法國學(xué)者Vajro等對92例小兒慢性肝炎進(jìn)行了前瞻性研究，其中乙型肝炎和自身免疫性肝炎各46例，前者32%發(fā)展為肝硬化，而后者為89%。可見(jiàn)在法國兒童的肝炎后肝硬化中，自身免疫性肝炎占病因學(xué)首位。
(5)肝及膽管囊性疾病：為一組先天性肝纖維化和膽管囊性病變疾病。先天性肝纖維化(CHF)為常染色體隱性遺傳病，病因不詳，約40%為同胞兒，解放軍302醫院收治過(guò)同胞兄妹為CHF，確診主要靠肝活檢。Caroli病遺傳方式同CHF，確診靠B超、CT，必要時(shí)內鏡下逆行膽、胰管造影(ERCP)。先天性膽總管囊腫詳見(jiàn)膽道疾病。
(6)淤血性肝硬化：由于肝靜脈血管畸形。血栓形成，慢性充血性心力衰竭，慢性縮窄性心包炎造成長(cháng)期肝淤血而導致肝硬化。
(7)其他原因：未能確定病因者并不少見(jiàn)。印度兒童肝硬化主要發(fā)生于印度及其鄰近地區，西非及中美洲地區亦有報告，多于1～3歲發(fā)病，肝腫大為最初表現，其他尚有發(fā)熱、厭食及黃疸，多數迅速進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭。此病發(fā)生原因不清。
2.病理變化 肝硬化的特點(diǎn)是結締組織增生。較多肝細胞或肝小葉的肝細胞變性、壞死后。纖維組織增生取代正常肝組織，若病變累及鄰近數個(gè)小葉則小葉結構紊亂，支架塌陷。由于纖維組織的收縮及再生結節的擠壓，使肝內血流障礙，可致門(mén)脈高壓，病變繼續進(jìn)行，形成側支循環(huán)。一般分為門(mén)脈性、壞死后性及膽汁性肝硬化三型，晚期常為混合型。
(1)門(mén)脈性肝硬化(portal cirrhosis)：小兒較成人少，由于慢性肝炎或肝充血，早期肝臟多腫大，后期縮小，質(zhì)堅硬，表面不規則呈顆粒或結節狀。組織學(xué)可見(jiàn)肝細胞變性或壞死，肝小葉正常結構破壞，有大小不等的再生結節，結節周?chē)皡R管區纖維組織增生，分布較廣泛。纖維組織間可見(jiàn)不同程度的炎性細胞浸潤和膽小管增生。肝血管網(wǎng)被壓、移位。
(2)壞死后性肝硬化(post necrotic cirrhosis)：多發(fā)生于急性重癥肝炎或中毒性肝炎后數月。肝臟縮小，質(zhì)變硬，肝實(shí)質(zhì)多呈大塊壞死，累及一個(gè)或數個(gè)小葉，網(wǎng)狀支架塌陷，結締組織增生，呈較寬的纖維束。鄰近壞死區的肝細胞再生，形成結節，大小不一。較大的結節內常存在有正常的肝小葉。纖維組織中炎性細胞浸潤及膽管增生較明顯。
(3)膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)：在小兒多為繼發(fā)性，其病理變化主要為明顯的肝細胞及小膽管內膽汁淤積。組織學(xué)見(jiàn)匯管區結締組織增生，其中可有新生膽管及炎性細胞浸潤。肝內小膽管擴張，有膽汁淤積及膽栓形成。增生的結締組織在小葉間及小葉內生長(cháng)，肝細胞無(wú)明顯再生。