小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥

(一)發(fā)病原因
很長一段時間里，人們認(rèn)為HIM是B細(xì)胞內(nèi)源性缺陷導(dǎo)致的免疫球蛋白轉(zhuǎn)換障礙，直到1983年才認(rèn)識到T細(xì)胞缺陷，不能向B細(xì)胞提供有效的輔助信息與HIM的發(fā)病有密切關(guān)系。1991年使用單克隆技術(shù)，發(fā)現(xiàn)XHIM是T細(xì)胞不能表達(dá)CD40L所致。CD40L，基因位于Xq26.3～27，長13kb，由5個外顯子和參插其間的4個內(nèi)含子組成，其表達(dá)產(chǎn)物CD40配體(CD40L)屬腫瘤壞死因子(TNF)超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，主要以三倍體形式表達(dá)在活化的CD4+T細(xì)胞上。
CD40L基因突變的數(shù)據(jù)庫已建立，在75個突變中，42個為編碼區(qū)單個核苷酸置換(大多為錯義突變)，導(dǎo)致氨基酸置換和過早轉(zhuǎn)錄終止。其他突變類型有插入、大片基因缺失和非框架缺失。突變熱點主要集中在第5號外顯子。上海第二醫(yī)科大學(xué)新華醫(yī)院最近在國內(nèi)發(fā)現(xiàn)1例XHIM的CD40L基因點突變。
(二)發(fā)病機(jī)制
CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合是產(chǎn)生記憶B細(xì)胞，組成生發(fā)中心的關(guān)鍵信號，并促進(jìn)IgM類別轉(zhuǎn)化為IgG、IgA或IgE。T細(xì)胞通過CD40L與巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞CD40結(jié)合，可誘導(dǎo)其分泌IL-12，形成對細(xì)胞內(nèi)微生物的免疫應(yīng)答。
CD40L基因突變的結(jié)果改變了CD40L蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，使其與CD40分子結(jié)合位點不能有效暴露，或增強(qiáng)該區(qū)的厭水性，從而不能與CD40分子結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞依賴抗原的再次免疫應(yīng)答障礙。因此，患者易發(fā)生細(xì)菌、卡氏肺囊蟲和隱孢子蟲感染。