小兒原發(fā)性免疫缺陷病

(一)發(fā)病原因
免疫缺陷病可以是由于某一細胞系所產(chǎn)生的某一蛋白質(zhì)缺陷所致，也可以是多系統缺陷所致，下述為免疫缺陷病的常見(jiàn)病因。
1.遺傳缺陷 在多個(gè)組織表達的單基因缺陷(如共濟失調毛細血管擴張癥、腺苷脫氨酶(ADA)缺乏癥等)、局限于免疫系統的單基因缺陷(如性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥伴酪氨酸激酶缺乏、有ε鏈的T細胞抗原受體異常等)、家族性易感的多因素疾病(如常見(jiàn)的變異型免疫缺陷病)。
2.藥物和毒物 免疫抑制劑(如皮質(zhì)激素、cyclosporine等)、抗驚厥藥(如大侖丁)。
3.營(yíng)養性或代謝性疾病 營(yíng)養不良、蛋白丟失性腸病(如腸淋巴管擴張癥)、維生素缺乏癥(如維生素B12缺乏癥)、微量元素缺乏(如腸病性肢皮炎伴鋅缺乏)。
4.感染 暫時(shí)性免疫缺陷(如水痘、風(fēng)疹等)、永久性免疫缺陷(如HIV感染、先天性風(fēng)疹感染)
5.染色體異常 DiGeorge異常(如22q11缺失)、選擇性IgA缺乏癥(如18-三體)。
從上述可見(jiàn)，免疫缺陷病的病因比較復雜，在臨床表現及實(shí)驗室檢查方面，原發(fā)性與繼發(fā)性免疫缺陷病往往不容易區別。在臨床上，原發(fā)性免疫缺陷往往也會(huì )伴有其他系統的繼發(fā)免疫缺陷，如性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥患者可出現繼發(fā)的抑制正常B細胞產(chǎn)生抗體的T細胞或單核細胞亞群。此外，同樣的臨床表現和實(shí)驗室檢查異常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的點(diǎn)突變可引起病變嚴重程度的不一致，由于這些因素的影響，有時(shí)要做出明確的免疫缺陷病病因診斷是比較困難的。
一直以來(lái)，為了便于尋找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根據其是否累及T細胞、B細胞、巨噬細胞或補體而進(jìn)行分類(lèi)，這種分類(lèi)在臨床上有其實(shí)用性，但也有其不足之處，很多的免疫缺陷病不能明確地歸到某一類(lèi)上，同時(shí)這種分類(lèi)的命名有時(shí)也會(huì )造成認識的混亂，如性聯(lián)高IgM綜合征有抗體的缺陷，但其缺陷的基因(該基因編碼CD40的配體)在激活的T細胞上卻是可以表達的。
目前，從細胞生物學(xué)的角度(如DNA復制、信息傳遞以及細胞黏附等)對免疫缺陷病進(jìn)行分析越來(lái)越受到重視，這不僅加深了對正常細胞分化過(guò)程的認識，也可以對某一免疫缺陷病做出明確的基因診斷。隨著(zhù)越來(lái)越多的免疫缺陷病能夠獲得明確的基因診斷，對免疫缺陷病的遺傳學(xué)診斷會(huì )顯得更加重要，因為準確的遺傳學(xué)診斷既可為基因診斷提供極有幫助的資料，也有助于制定相應的治療方案。
(二)發(fā)病機制
1971年WHO組織專(zhuān)家委員會(huì )制定了PID命名原則：即按綜合征的發(fā)病機制，病理生理改變，特別是遺傳學(xué)特征來(lái)命名，廢除傳統的人名和地名命名方式。如將Bruton病改為X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)，將瑞士型無(wú)丙種球蛋白血癥改為嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)等。1971年WHO專(zhuān)家委員會(huì )按新的命名原則進(jìn)行了首次全球統一分類(lèi)，隨著(zhù)對各種PID認識的逐漸深入，每隔2～3年又將分類(lèi)進(jìn)行重新審訂。下面列舉的PID是1997年第7次修訂稿中統一使用的疾病分類(lèi)名稱(chēng)。
1.聯(lián)合免疫缺陷病(combined immunodeficiency)(表1) 該組疾病中T和B細胞均可能有明顯缺陷，臨床表現為嬰兒期嚴重致死性感染，細胞免疫和抗體反應均缺陷，外周血淋巴細胞減少，以T淋巴細胞為主。
(1)嚴重聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)：
①T細胞缺陷，B細胞正常SCID(T-S SCID)：
A.X連鎖T-B SCID：病因為定位于Xq13.1上的白細胞介素-2受體r鏈(IL-2Rr)基因突變導致SCID，且是SCID中較常見(jiàn)的病種。近期發(fā)現IL-2Rr也是IL-4，IL-7，IL-9和IL-15受體的共同r鏈(re)，因此又稱(chēng)IL-2Rrc。臨床表現為早期反復、嚴重真菌、細菌和病毒感染及發(fā)生移植物抗宿主反應(GVHR)。外周血T細胞缺乏或明顯減少，B細胞可正常或增高，但血清IgM，IgA，IgG水平低，淋巴細胞增殖活性低，多在1歲內死于嚴重感染。病情輕重取決于基因突變位點(diǎn)和性質(zhì)。骨髓移植在本病的成功率可達90%，轉rc基因治療尚處于試驗階段。
B.常染色體T-B SCID：是由于細胞內激酶Jak3基因突變。免疫學(xué)改變與臨床表現同T-B SCID。
②T和B細胞均缺如SCID(T-B-SCID)：
A.RAG-1/RAG-2缺陷：RAC-1/RAG-2缺陷致T-B-SCID為重組活化基因-1(RAG-1)或RAG-2突變所致，嬰兒期即發(fā)病，外周血T和B細胞計數均明顯減少，但NK活性正常或升高。該病因為位于11p13編碼VDJ基因重組酶的RAG1/RAG2突變，使T細胞受體(TCR)和B細胞表面免疫球蛋白(SIg)的VDJ結構重組發(fā)生障礙，患者外周血T、B細胞均減少，患兒在生后2～3月即發(fā)生嚴重的復發(fā)性感染。
B.腺苷脫氨酶(ADA)缺陷：為ADA基因突變，ADA缺乏可導致細胞中腺苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧腺苷三磷酸（dATP）和S-腺苷同型半亮氨酸(S-adenosylhomocysteine)堆積，它們具有細胞毒效應，抑制T、B細胞增殖和分化。多數病例早年發(fā)病，若基因突變位點(diǎn)影響ADA功能較少，即可在年長(cháng)兒和成人發(fā)病，癥狀也輕。
各種T-B-SCID均為常染色體隱性遺傳。
(2)伴高IgM的免疫球蛋白缺乏癥(高IgM綜合征，hyper IgM syndrome，HM)：70%為X連鎖遺傳，其余為常染色體隱性遺傳;特點(diǎn)為B細胞內Ig轉換障礙，其結果是IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均減少或缺如。X-連鎖高IgM血癥因T細胞表面CD40配體基因突變，不能與B細胞表面CD40結合，使B細胞得不到活化刺激，是Ig轉換障礙的原因。實(shí)驗室發(fā)現T、B細胞計數正常，T細胞增殖反應正常，但依賴(lài)T細胞的B細胞增殖反應低下。體外淋巴細胞培養中T細胞表達CD40L減少是診斷的要點(diǎn)之一，但要注意常見(jiàn)變異性免疫缺陷病(CVID)等其他一些病也有CD40L表達減少。CD40L基因突變分析可確診。 (3)嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)缺陷：PNP缺乏致毒性中間代謝產(chǎn)物脫氧三磷酸鳥(niǎo)苷累積，對淋巴細胞，尤其是T細胞損傷尤為嚴重。
2.以抗體缺陷為主的免疫缺陷病(表2) 抗體缺陷可能是B細胞本身發(fā)育障礙，也可能是正常B細胞未能接受到缺陷T輔助細胞的協(xié)同信號刺激所致，因而將過(guò)去分類(lèi)中的抗體缺陷病改為以抗體缺陷為主的免疫缺陷病。其主要臨床表現是反復化膿性感染。
(1)X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)：本病又稱(chēng)Bruton病，因定位于Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突變，使B細胞發(fā)育受阻于原B細胞，極少成熟B細胞(CD20 ，CD19 ，SIg B細胞少于2%)。表現為外周血B細胞極少或缺如(每計數1000個(gè)淋巴細胞，B細胞數少于5個(gè))，漿細胞亦缺乏，淋巴器官生發(fā)中心缺如，血IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如(IgG<2g/L，IgA<0.1g/L);T細胞數量和功能正常。因突變位點(diǎn)不同，Btk蛋白表達功能也各異，臨床表現輕重不一，因此凡男孩低Ig血癥者，均應進(jìn)行Btk基因篩查。多數患兒在生后6～12月時(shí)發(fā)生反復化膿性感染，以呼吸道為主，也有全身性感染。Btk基因分析可確診本病，有1/3病兒找不到陽(yáng)性家族史。終身IVIG治療本病有效，骨髓干細胞移植可能有效，基因治療在探索之中。
(2)選擇性IgG亞類(lèi)缺陷：血清1～2種IgG亞類(lèi)濃度低于同齡兒童2個(gè)標準差時(shí)可考慮IgG亞類(lèi)缺陷。由于IgG1占總IgG的70%，因此IgG1缺陷總是伴有總IgG下降。在白種人群中IgG3水平低下常見(jiàn)于成人病例，而兒童則常伴IgG2低下。我國兒童IgG亞類(lèi)缺陷以IgG3為主。IgG4占總IgG的5%以下，正常兒童有時(shí)也難以測出，故不宜診斷單純IgG4缺陷，當IgG2和IgG4聯(lián)合缺陷時(shí)，不能產(chǎn)生對多糖抗原的抗體，如流感桿菌、腦膜炎球菌和肺炎球菌的抗體。
(3)常見(jiàn)變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)：為一組病因不明，表現為Ig低下的綜合征。多基因遺傳理論有待證實(shí)，部分IgA缺乏病人可轉變?yōu)镃VID，提示兩病可能源于同一基因位點(diǎn)缺陷。與XLA的外周淋巴器官萎縮相反，CVID患兒外周淋巴結腫大和脾腫大，自身免疫性疾病、淋巴系統腫瘤和胃腸道惡性瘤的發(fā)生率很高。CVID常發(fā)病于年長(cháng)兒或成人，男女均可發(fā)病，這些不同于XLA。反復呼吸道感染為其特征，包括鼻竇炎、肺炎和支氣管擴張，可發(fā)展為慢性阻塞性肺部疾病。也易患幽門(mén)螺桿菌、梨形鞭毛蟲(chóng)等胃腸道感染和腸病毒性腦膜炎。B細胞Ig基因表達及Ig合成分泌無(wú)異常，但B細胞數量可能減少。病兒血清IgG、A顯著(zhù)低于正常同齡人，分泌型IgA水平亦低下，SIgM 、SIgG 、SIgA 細胞數正常，但不能轉換為相應漿細胞。T細胞異常可能是致病的關(guān)鍵，部分病人T細胞CD40L表達下降，T細胞分泌的細胞因子IL-4、IL-6活性是下降或升高尚無(wú)定論，有報告IL-2、IL-5和IFNγ活性下降。T細胞功能異常可能與細胞內信息傳遞 障礙有關(guān)，如磷酸激酶C(PKC)活性下降。CVID的遺傳方式不定，可為常染色體隱性或顯性，也可為X-連鎖，但更常見(jiàn)為無(wú)遺傳家系的散發(fā)病例。病變嚴重度一般低于XLA。診斷依賴(lài)于排除其他原發(fā)性免疫缺陷病。IVIG替代治療可減輕感染的嚴重度。
(4)IgA缺陷：IgA缺陷病是較為常見(jiàn)的PID，但人群發(fā)病率有差異，白種人發(fā)病率1/500～1/1500，日本人為1/18500，中國人約為1/5000～1/10000。本病發(fā)病機制不明，可能與TH2細胞對B細胞合成IgA調控失調有關(guān)，目前沒(méi)有發(fā)現有IgA基因缺失或突變，部分病例為常染色體隱性或顯性遺傳。輕癥患兒可無(wú)癥狀或在嬰兒期發(fā)生反復呼吸道感染及腸道、泌尿道感染。男女均可發(fā)病，家族中可有數人發(fā)病，多數人能活到壯年和老年，部分病例血清IgA可逐漸升至正常水平。可伴發(fā)自身免疫性疾病，哮喘和腸吸收不良。血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正常或升高，分泌型IgA也明顯減少。應避免使用丙種球蛋白，因其含有微量IgA，可誘導病兒產(chǎn)生抗IgA抗體(屬I(mǎi)gG2類(lèi))，但所幸的是相當一部分IgA缺陷病患兒同時(shí)伴發(fā)IgG2亞類(lèi)缺陷，這些人一般不會(huì )發(fā)生過(guò)敏反應。
(5)嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥：正常嬰兒3～4月時(shí)因母體傳輸來(lái)的IgG已消失，血清IgG呈最低水平，隨之自身產(chǎn)生的IgG逐漸增多。嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥(transient hypogammaglobulinemia of infant)患兒不能及時(shí)產(chǎn)生IgG，故血清IgG水平持續低下。約3歲后才逐漸回升，其機理尚不清楚。
3.以T細胞缺陷為主的免疫缺陷病 本組疾病多為新近發(fā)現，是分子遺傳學(xué)和病因學(xué)尚不清楚的疾病：
(1)CD4 T細胞缺陷：外周血CD4 T細胞計數減少，細胞免疫功能低下，而血清Ig水平正常或偏高，易患隱球菌腦膜炎、念珠菌等機會(huì )感染。
(2)CD7 T細胞缺陷：外周血CD7 T細胞缺乏。
(3)IL-2缺陷：IL-2mRNA轉錄表達障礙。
(4)多細胞因子缺陷：IL-2、IL-4和IL-5缺陷，缺乏活化T細胞的核因子(NFAT)。
(5)信息傳遞障礙：當給予抗原刺激后，T細胞鈣內流和二酰甘油(DAG)表達障礙，臨床表現與SCID或CVID相似。
(6)鈣內流障礙：T細胞鈣內流機制失調，表現為SCID。
4.免疫缺陷合并其他重要特征 這類(lèi)疾病除免疫缺陷外，尚有非常突出的其他臨床表現：
(1)濕疹-血小板減少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)：WAS蛋白(WASP)編碼基因位于Xq11.22，WASP存在于造血干細胞及由其分化而來(lái)的細胞的細胞質(zhì)中，其功能尚不清楚，可能與細胞內信息傳遞和細胞骨架再組建等功能有關(guān)。WASP基因突變或缺失，使淋巴細胞，血小板功能異常。早期表現為出生后即有出血傾向，皮膚瘀點(diǎn)，血便，顱內出血;濕疹可輕可重，可局限于面部;肝脾腫大及反復或慢性感染是另一特征，淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高。實(shí)驗室發(fā)現IgM下降，IgA、IgE上升而IgG正常;抗體反應差，抗同族凝集素效價(jià)低下，淋巴細胞增殖反應和吞噬細胞趨化功能降低，血小板數量減少，體積變小。本病在采用骨髓移植前，多數患兒在3歲左右因嚴重出血或感染死亡。 (2)共濟失調毛細血管擴張綜合征(ataxia telangiectasia，AT)：進(jìn)行性小腦共濟失調和毛細血管擴張為其特點(diǎn)，后者常發(fā)生于耳垂和球結合膜。血清甲胎蛋白增高見(jiàn)于95%的病例。早期免疫缺陷不明顯，后期約70%病例有免疫功能異常。不同程度血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降甚或缺如，抗體反應下降;T細胞數量和功能多有減弱，逐漸出現反復呼吸道感染。淋巴細胞對放射線(xiàn)非常敏感，其DNA損傷不易修復。病人易患腫瘤，且常為其死因。該病為常染色體隱性遺傳。
(3)胸腺發(fā)育不全綜合征(DiGeorges syndrome)：為一系列基因異常綜合征中的一部分，80%～90%病例伴有染色體22q11-ter缺失。這段連續基因缺失引起心臟畸形(cardiac abnormalitis)、面部異常(abnormal facies)、胸腺發(fā)育不良(thymic hypoplasia)，腭裂(cleft palate)和低鈣血癥(hypocalcaemia)，故稱(chēng)為“CATCH22”。胸腺缺如使T細胞，尤其是CD8 T細胞數量減少。病兒易于病毒感染;因甲狀旁腺功能低下，患兒生后將發(fā)生低鈣驚厥;Ⅰ～Ⅱ咽弓受累時(shí)，出現特殊面容：眼距寬、鼻梁平坦、小嘴及耳位低等;Ⅲ～Ⅳ咽弓發(fā)育不良導致先天性心臟病，如大血管轉位，法洛四聯(lián)癥。盡管胸腺體積變小或萎縮而代以外胚葉組織，但本病免疫缺陷表現輕，僅約20%的病例出現T細胞功能異常，多數患兒隨年齡增長(cháng)，T細胞缺陷可自行恢復至正常。先心畸形可行手術(shù)治療，早年反復感染可給予抗感染和對癥治療。骨髓和胸腺細胞移植已有成功報告。
5.吞噬細胞數量和功能缺陷
(1)嚴重先天性中性粒細胞減少癥(SCN，Kostmann綜合征)：外周血中性粒細胞集落刺激因子(G-CSF)受體基因發(fā)生轉位，而不能表達G-CSF受體蛋白。一些病例發(fā)生粒細胞再生障礙或粒細胞性急性白血病。
(2)慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)：吞噬細胞殺菌功能減弱，導致慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見(jiàn)于淋巴結、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸埃希桿菌、沙雷菌、奴卡菌和真菌(特別是曲霉菌)。2/3的病例于1歲內發(fā)病，以肺部、皮膚葡萄球菌感染尤為嚴重。吞噬細胞殺菌功能低下形成本病的特有表現;大量淋巴細胞，組織細胞聚集的肉芽腫，位于各個(gè)部位，出現相應的臨床表現。CGD可分為X-連鎖和常染色體隱性遺傳兩類(lèi)。X連鎖的CGD臨床表現最重，而常染色體隱性遺傳CGD則癥狀輕微。X-連鎖CGD系還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的組成部分細胞色素b558中的91KD鏈(gp91phox)基因突變，致使不能產(chǎn)生超氧根、單態(tài)氧和H2O2。部分病例為Xp21缺失所致。常染色體隱性CGD可為細胞色素16基因p22phox缺陷，或NADPH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。四唑氮藍染料試驗(NBT)可作為診斷本病初篩，進(jìn)一步確診有賴(lài)于NADPH氧化酶活性測定及基因分析。約50% CGD患者于30歲前死于感染，治療原則是預防和治療感染(如磺胺增效劑和其他敏感的抗生素，保持室內干燥，以免發(fā)生真菌性感染。重組干擾素γ可提高吞噬細胞氧化酶活性(0.05mg/m2，每周3次，皮下)，已有肉芽腫形成者可用皮質(zhì)激素治療0.5～1mg/(kg·d)數周。骨髓移植和基因治療已有成功病例。
6.補體缺陷， 廣義的補體系統涉及一組血漿蛋白質(zhì)，由兩部分組成：
(1)補體各活性成分C1～C9，B因子和甘露糖結合素(mannose-binding lectin，MBL)。
(2)補體調節蛋白，C1抑制物，C4結合蛋白，D因子，Ⅰ因子，備解素，H因子，腐敗加速因子(decay accelerating factor，DAF，CD55)和保護因子(protectin，CD59)。
不同補體成分缺陷有不同臨床表現，共同特征是反復感染和易患風(fēng)濕性疾病。補體上游成分如C1、C4、C2、C3缺陷，易發(fā)生反復化膿性感染，尤其是具莢膜多糖抗原的細菌感染;下游成分C5～C9(也含C3)缺陷易發(fā)生革蘭陰性菌感染，尤其是奈瑟菌感染，1%～15%患者發(fā)生散發(fā)性腦膜炎雙球菌感染。
補體缺陷伴風(fēng)濕性疾病機制不詳，尤其是上游成分C2、C4、C3缺陷，伴風(fēng)濕性疾病幾率高達80%，遠高于下游成分缺陷(C5～C9)的發(fā)病幾率(10%)，這些主要是系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、過(guò)敏性紫癜、血管炎和膜增殖性腎炎。
雄激素類(lèi)藥物，如stanozolol或danazol可促進(jìn)C1脂酶抑制物合成，可試用于C1脂酶抑制物缺陷，其他補體成分缺陷治療主要為對癥治療。