新生兒遷延性膽汁淤積性黃疸

(一)發(fā)病原因
嬰兒膽汁淤積癥病因很多，主要可分為肝細胞損害、肝內膽管及肝外膽管疾病三大類(lèi)。僅就其中一些主要病因分述于下：
1.病毒性肝炎 至今尚無(wú)甲肝病毒(HAV)經(jīng)胎盤(pán)引起嬰兒宮內感染的報道。我國是肝炎高發(fā)地區，孕母多數具有甲肝IgG抗體，使嬰兒獲得被動(dòng)免疫，因此3個(gè)月以下嬰兒發(fā)生甲肝的機會(huì )甚小。
乙型肝炎(HBV)及HBsAg攜帶者可通過(guò)產(chǎn)時(shí)、宮內及產(chǎn)后發(fā)生母嬰傳播，以產(chǎn)時(shí)感染為主要途徑，母嬰感染率為20%～50%，母HBeAg陽(yáng)性者，感染率更高，但被感染嬰兒多在生后3個(gè)月起，HBsAg陸續開(kāi)始陽(yáng)轉，其中少數伴ALT輕度增高。HBV宮內感染率一般報告為2.5%～7.7%，但近年通過(guò)臍血淋巴細胞及(或)血清HBV DNA測定，證實(shí)宮內感染率可高達22%。HBV宮內感染，除極個(gè)別曾報告引起暴發(fā)肝炎外，一般均表現為HBsAg持續或一過(guò)性陽(yáng)性，罕見(jiàn)引起膽汁淤積癥狀。HBV產(chǎn)后感染，發(fā)病多在3個(gè)月以后。因此3個(gè)月以?xún)劝l(fā)病的膽汁淤積，由HBV引起者，實(shí)際并不多見(jiàn)，尤其母HBsAg等陰性者。
近年已證實(shí)丙肝病毒可通過(guò)母嬰傳播，嬰兒多在生后3～12周發(fā)病。
2.巨細胞包涵體病毒(CMV) 在我國CMV是引起膽汁淤積最主要病原，一般報告約占25%左右。近年采用聚合酶聯(lián)反應(PCR)技術(shù)，檢測嬰兒肝炎病兒尿中CMV DNA，結果陽(yáng)性率高達67%～78.3%，而健康兒童對照僅為14.7%～36.8%(P<0.01)。
我國孕母CMV IgG抗體陽(yáng)性率達94.6%，但嬰兒中膽汁淤積發(fā)生率遠沒(méi)這么高，這是因為母CMV IgG抗體可通過(guò)胎盤(pán)，使嬰兒獲一定保護，嬰兒產(chǎn)時(shí)，宮內感染CMV后，90%以上并無(wú)癥狀，有癥狀者部分有膽汁淤積癥狀，且預后良好。CMV產(chǎn)后感染多引起呼吸道癥狀，罕見(jiàn)引起膽汁淤積。
診斷確立需根據從病兒尿或分泌物中檢測到CMV(包括CMV抗原或DNA)，或血清CMV IgM陽(yáng)性。CMV IgG抗體陽(yáng)性不能診斷為CMV感染，因其可來(lái)自母體，除非雙份血清滴度4倍增高，或2個(gè)月時(shí)滴度高于母親。
3.弓形蟲(chóng)病(toxoplasmosis) 國內人群感染率地區差別較大，報告由1.4%～38.6%，一般<8%，農村顯著(zhù)高于城市。先天弓形蟲(chóng)感染可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)及死產(chǎn);存活病例可為隱性感染，也可出現癥狀，后者主要表現為中樞神經(jīng)系及眼的病變，部分病兒可引起膽汁淤積。有人對75例膽汁淤積進(jìn)行血清弓形蟲(chóng)抗體檢測，陽(yáng)性率為9.3%，而正常對照組為2.5%，說(shuō)明弓形蟲(chóng)是嬰兒肝炎病原之一。由于本病藥物治療有效,因此及時(shí)診斷十分重要。先天感染診斷可根據血清弓形蟲(chóng)IgM抗體陽(yáng)性(如間接熒光抗體試驗)或體液中檢測到弓形蟲(chóng)(包括其抗原或DNA陽(yáng)性)。本病對磺胺、乙胺嘧啶、螺旋霉素及克林霉素均有效。
4.靜脈高營(yíng)養 新生兒采用靜脈營(yíng)養2周以上，20%～35%小兒可發(fā)生膽汁淤積，早產(chǎn)兒可達30%～50%。已證實(shí)主要與氨基酸有關(guān)。停用靜脈營(yíng)養1～4個(gè)月，肝功能及肝病理變化一般均可恢復。
5.α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏 α1-AT是一種糖蛋白，由肝臟合成，具有較強蛋白酶抑制作用。缺乏時(shí)引起肝損害的確切機制尚不詳。
本病屬常染色體共顯性遺傳，根據基因凝膠電泳，人群中至少有24種蛋白抑制物(Pi)等位基因。正常人為PiMM，由α1-AT缺乏所致膽汁淤積病兒均為PiZZ型。西方人中PiZZ約占1/1600～2000活產(chǎn)兒，其中僅11%～20%發(fā)生膽汁淤積，7%僅有肝功能異常，余均無(wú)癥狀。歐美文獻中，膽汁淤積由α1AT缺乏引起者占5%～18%，日本有少數病例。近年人群調查我國99%以上人為PiMM型，尚未發(fā)現有PiZZ基因。
6.Zellweger綜合征 又稱(chēng)腦-肝-腎綜合征。其特點(diǎn)是智能低下、特殊面容(前額突出、前囟大、眼距遠、有內眥、嚴重肌張力低下、多發(fā)性骨骼畸形，如軟骨鈣化，股骨骺脫離。腎臟皮層囊腫多無(wú)癥狀。本病系膽酸代謝異常所致。病兒多在6個(gè)月以?xún)人劳觥?br /> 7.肝內膽管發(fā)育不良 本癥可分兩型：
(1)Alagille-Watson綜合征：又名動(dòng)脈肝臟發(fā)育不良(arterio-hepatic dysplasia)。此型預后良好，很少發(fā)展為肝硬化。
(2)無(wú)癥狀型：無(wú)上述表現，臨床難與膽道閉鎖及特發(fā)嬰兒肝炎區分。預后差，進(jìn)行性發(fā)展為肝硬化。診斷主要依靠肝活檢。
8.膽汁黏稠綜合征(inspissated bile syndrome) 一般都發(fā)生在新生兒嚴重溶血癥后。正常人的結合膽紅素80%～90%為二葡萄糖醛酸膽紅素。新生兒肝臟葡萄糖醛酸轉移酶活性低，當溶血產(chǎn)生大量游離膽紅素時(shí)，結合膽紅素多數以一葡萄糖醛酸膽紅素被排至膽道，該結合膽紅素溶解度低，容易形成沉淀而阻塞膽管。
9.其他罕見(jiàn)的肝內膽管疾病 Byler病僅發(fā)生在A(yíng)mish家族成員，后期多發(fā)展為肝硬化。Caroli病，又名肝內膽管囊性擴張。其特點(diǎn)是：肝內膽管呈節段性擴張，易并發(fā)結石、炎癥及肝膿腫，無(wú)肝硬化表現，腎小管亦有擴張。本病可借X線(xiàn)膽管造影、B超、CT等診斷。病變范圍較局限者可外科治療。
良性復發(fā)性膽汁淤積，嬰兒期開(kāi)始反復發(fā)作膽汁淤積，每次發(fā)作持續3～4個(gè)月，緩解期肝功能及肝活檢均恢復正常，血膽酸可仍增高。多次發(fā)作不引起慢性肝病，預后良好。遺傳性膽汁淤積伴淋巴水腫，又名Aagenes綜合征，僅見(jiàn)于挪威人后代，有報告后期可發(fā)展為肝硬化。
10.先天性膽道閉鎖 發(fā)生率約為1/(8000～20000)活產(chǎn)兒，黃種人更多見(jiàn)。女多于男，約為2∶1。目前認為本病并非先天畸形，而是局部炎癥病變的結果。理由歸納如下：
(1)缺乏家族史：流產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒幾乎見(jiàn)不到本病。
(2)本病肝臟病理與嬰兒肝炎有相似處：如均有肝細胞巨形變及炎癥浸潤。不少病兒膽道閉鎖手術(shù)引流成功，但肝內病變仍可繼續發(fā)展為肝硬化。
(3)本病具有CMV、風(fēng)疹或腸道等病毒感染者，較對照組明顯高。
(4)曾報告個(gè)別病例新生兒期開(kāi)腹手術(shù)時(shí)膽管暢通，但幾周或幾個(gè)月后尸檢或第2次開(kāi)腹探查，發(fā)現為典型的膽道閉鎖。1974年Landing提出，嬰兒特發(fā)肝炎、先天膽道閉鎖、膽總管囊腫及肝內膽管發(fā)育不良可能是同一種病因所致的不同表現，建議統稱(chēng)為嬰兒阻塞性膽管病(infantile obstructive cholepathy)。
11.其他肝外膽管疾病 膽總管囊腫大小各異，5～300ml。可引起膽總管完全梗阻，臨床表現似膽道閉鎖。長(cháng)時(shí)采用靜脈高營(yíng)養嬰兒，及新生兒溶血癥患兒，膽石癥發(fā)生率增加。超聲檢查有助于診斷。
膽汁淤積伴進(jìn)行性腹脹，臍及腹股溝皮膚黃染，應想到膽總管自發(fā)穿孔。腹水含膽汁支持診斷。
(二)發(fā)病機制
1.膽汁排泌的生理 膽汁中含有膽酸，它可增加膽汁分泌，并促進(jìn)結合膽紅素、膽固醇、磷脂及其他脂溶性有機物(包括某些藥物)從膽汁中排泄。當膽酸進(jìn)入十二指腸后，它可使脂肪乳化，并能與脂肪分解產(chǎn)物形成水溶性微粒(micelle)，以便脂肪被腸黏膜所吸收。膽酸是由血中膽固醇經(jīng)肝細胞代謝所產(chǎn)生，在細胞內與甘氨酸及牛磺酸結合后，被排至毛細膽管，進(jìn)入腸道，協(xié)助脂肪吸收后，大部在回腸末段被吸收，進(jìn)入門(mén)脈及腸-肝循環(huán)，可被重新利用。肝細胞將膽固醇轉變?yōu)槟懰岬姆磻苎懰釢舛日{控，膽酸增高時(shí)，可抑制此反應，降低時(shí)則促進(jìn)此反應。
2.病理生理及臨床特征 膽汁淤積時(shí)可引起以下病理生理改變及臨床后果。
(1)正常通過(guò)膽汁排泄的物質(zhì)，被潴留或反流至體內，使其血濃度升高，并產(chǎn)生相應的臨床表現。如高結合膽紅素血癥，引起黃疸;高膽酸血癥，可致皮膚瘙癢;高膽固醇血癥，嚴重時(shí)可致黃色瘤。血清磷脂、脂蛋白X均增高。對某些藥物、造影劑，如磺溴酞鈉(BSP)，131I玫瑰紅等的排泄也發(fā)生障礙。
(2)腸道內膽汁減少或缺如、結合膽紅素減少時(shí)，引起糞色淡或呈灰白色;膽酸減少，導致脂肪及脂溶性維生素吸收障礙，患兒可發(fā)生脂肪瀉，營(yíng)養不良，生長(cháng)發(fā)育停滯及脂溶性維生素缺乏癥。維生素A缺乏可出現畢脫斑，皮膚、黏膜角化;D缺乏引起佝僂病、手足搐搦癥;E缺乏可致神經(jīng)肌肉退行性變、近端肌萎縮;K缺乏可引起顱內、胃腸道等出血，血凝血酶原時(shí)間延長(cháng)。
(3)原發(fā)疾病所致的肝細胞損傷及(或)膽管內膽汁淤滯，常可引起肝臟有局灶性壞死、肝細胞巨形變、肝脾腫大及肝功能異常，如谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶、5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高，白蛋白及凝血因子合成障礙。病變進(jìn)展，可發(fā)展為膽汁性肝硬化，最終引起門(mén)脈高壓癥及(或)肝功能衰竭。但臨床多數病兒可順利恢復。