無(wú)功能垂體腺瘤

(一)發(fā)病原因
無(wú)功能垂體腺瘤實(shí)際上是一組異質(zhì)性腫瘤，它們中的大多數具有分裂功能(多為促性腺激素)，只是其分泌功能較低，不引起血激素水平的升高，這類(lèi)腫瘤稱(chēng)為沉寂性腺瘤(silent adenoma)。有些無(wú)功能腺瘤可能確實(shí)沒(méi)有分泌功能，其細胞來(lái)源不清，稱(chēng)為裸細胞瘤或無(wú)特征細胞腺瘤(null cell adenoma)。
(二)發(fā)病機制
垂體瘤發(fā)病機制的研究曾出現過(guò)兩種學(xué)說(shuō)，即垂體細胞自身缺陷學(xué)說(shuō)和下丘腦調控失常學(xué)說(shuō)。現基本統一起來(lái)，認為垂體瘤的發(fā)展可分為兩個(gè)階段——起始階段和促進(jìn)階段。在起始階段垂體細胞自身缺陷是起病的主要原因，在促進(jìn)階段下丘腦調控失常等因素發(fā)揮主要作用。即某一垂體細胞發(fā)生突變，導致癌基因激活和(或)抑癌基因的失活，然后在內外因素的促進(jìn)下單克隆的突變細胞不斷增殖，逐漸發(fā)展為垂體瘤。
1.垂體瘤細胞自身內在缺陷 現在運用分子生物學(xué)技術(shù)已弄清大多數有功能的及無(wú)功能腺瘤是單克隆源性的，源于某一單個(gè)突變細胞的無(wú)限制增殖。發(fā)生變異的原因為癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活。已查明的主要癌基因有g(shù)sp、gip、ras、hst及PTTG等，抑癌基因有MEN-1、p53、Nm23及CDKN2A等。其中g(shù)sp基因在40%的GH瘤、10%的無(wú)功能腺瘤、6% ACTH瘤中發(fā)現。gsp基因及gip2基因的激活使內源性GTP酶活性受到抑制，于是Gs蛋白及Gi2蛋白的α-亞基持續活化，后兩者可分別看成是gsp癌基因和gip2癌基因的產(chǎn)物。這兩種癌基因產(chǎn)物可直接引起核轉錄因子如AP-1、CREB和Pit-l的活化，使激素分泌增多并啟動(dòng)腫瘤生長(cháng)。此外，癌基因的激活會(huì )導致胞內cAMP水平增加，cAMP可刺激cyclin(細胞周期蛋白)DL和3產(chǎn)生cdk2和cdk4，后兩者可促進(jìn)細胞由G1期進(jìn)入S期。cAMP水平增加還可以誘導ras癌基因激活，ras癌基因與cmyc基因協(xié)同作用阻止pRb與F 2F結合，因為后兩者結合將會(huì )使細胞循環(huán)周期受阻，阻止兩者的結合則加快細胞由G1期進(jìn)入到S期。
抑癌基因如MEN-1失活的原因為位于11號染色體長(cháng)臂13位點(diǎn)(11q13)等位基因的缺失。多種腺垂體腫瘤的發(fā)病機制均涉及到抑癌基因P16/CDKN 2A的失活，該基因的CpG島發(fā)生頻繁甲基化是導致失活的原因。因此，將來(lái)有可能發(fā)展一種治療方法使抑癌基因的CpG島去甲基化，恢復其抑癌作用而達到治療目的。
2.旁分泌與自分泌功能紊亂 下丘腦的促垂體激素和垂體內的旁分泌或自分泌激素可能在垂體瘤形成的促進(jìn)階段起一定作用。GHRH有促進(jìn)GH分泌和GH細胞有絲分裂的作用。分泌GHRH的異位腫瘤可引起垂體GH瘤。植入GHRH基因的動(dòng)物可導致GH細胞增生，進(jìn)而誘發(fā)垂體瘤。以上均表明GHRH增多可以誘導垂體瘤的形成。某些生長(cháng)因子如FTH相關(guān)肽(PTHrP)、血小板衍化生長(cháng)因子(PDGF)、轉化生長(cháng)因子α和β(TGF-α和TGF-β)、IL、IGF-1等在不同垂體瘤中都有較高水平的表達，它們可能以旁分泌或自分泌的方式促進(jìn)垂體瘤細胞的生長(cháng)和分化。神經(jīng)生長(cháng)因子(NGF)的缺乏對于PRL瘤的發(fā)生和發(fā)展起一定促進(jìn)作用，在正常腺垂體的發(fā)育階段，NGF具有促進(jìn)泌乳素細胞分化和增殖的作用。在PRL瘤的治療過(guò)程中，對多巴胺受體激動(dòng)劑不敏感患者在給予外源性NGF后，由于NGF促進(jìn)腫瘤細胞進(jìn)一步分化成為表達D2受體蛋白更多的類(lèi)似正常泌乳素細胞的細胞，這樣就可以改善藥物抵抗的程度。
3.下丘腦調節功能紊亂 下丘腦抑制因子的作用減弱對腫瘤的發(fā)生可能也有促進(jìn)作用。腎上腺性Cushing綜合征患者在作腎上腺切除術(shù)后，皮質(zhì)醇對下丘腦CRH分泌的負反饋抑制減弱，CRH分泌增多，患者很快就發(fā)生ACTH腺瘤。慢性原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者也常發(fā)生垂體TSH瘤。這些都足以說(shuō)明缺乏正常的靶腺激素負反饋機制及隨后的下丘腦調節功能紊亂對垂體腺瘤的發(fā)生可以起促發(fā)作用。