老年人肥厚型心肌病

(一)發(fā)病原因
HCM病因不明，發(fā)病呈家族性，可能與遺傳因素有關(guān)，也有其他因素參與。
1.遺傳學(xué)說(shuō) 約55%的HCM患者有明確的家族史或有明確的家族聚集傾向。遺傳方式以常染色體顯性遺傳最常見(jiàn)。其遺傳表型屬異質(zhì)型。在不同家族和不同個(gè)體之間的發(fā)病率和病態(tài)表現各不相同。HCM的遺傳學(xué)說(shuō)被認為可能與組織相容抗原(HLA)系統有密切關(guān)系。在HCM患者人群中，HLA-DRW4，Ag，B5，B4抗原的出現率增加。近年來(lái)有關(guān)HCM致病基因研究有了重要發(fā)現，大約50%的病人是由心肌蛋白基因突變所致，其余50%的病人致病機制不清楚。Matkins在1994通過(guò)在家族連鎖研究，顯示至少有5個(gè)獨立的位點(diǎn)在不同的染色體上因突變而引起HCM。并根據人體染色體組命名為“肥厚性心肌病位點(diǎn)1～5”。其中3個(gè)基因已標碼為β肌凝蛋白重鏈(β-HMC)基因、肌鈣蛋白T基因及α-肌鈣蛋白基因，其各自的染色體位點(diǎn)分別是14q1、1q3及15q2。第4個(gè)位點(diǎn)在11q11，第5個(gè)位點(diǎn)尚未肯定。已知在不同家族中，β-MHC基因至少有30個(gè)以上的獨立突變點(diǎn)，所以，這種多相的異質(zhì)型表現，不僅在臨床癥狀方面不相同，而且心臟組織學(xué)形態(tài)也各有異。
關(guān)于致病基因與HCM的發(fā)病機理尚不清楚。在COS細胞分層裝置研究中，見(jiàn)有基因突變者不能由COS細胞形成肌節，認為可能是肌凝蛋白不能與肌動(dòng)蛋白相結合。或是結構整合中所必需的其他蛋白發(fā)生障礙，導致心肌收縮力損害。還有認為已知的致病基因編碼與心肌細胞內的肌原纖維蛋白，導致肌原纖維的排列錯亂和肌細胞畸形，形成組織學(xué)中所見(jiàn)的“錯亂”外觀(guān)。因而將HCM歸結為一種心肌肌原纖維發(fā)育不全(dysgenesis)的病態(tài)改變，導致心肌收縮力的損害，而心肌肥厚正是心肌收縮力障礙的一種代償性結果，即異常的生長(cháng)刺激所致。
2.兒茶酚胺與內分泌學(xué)說(shuō) 內分泌紊亂特別是兒茶酚胺(CA)和內分泌紊亂與HCM之間有關(guān)聯(lián)。兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ和甲狀腺素等在心肌肥厚的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。不僅犬實(shí)驗性HCM的心臟基底部CA含量增高，去甲腎上腺素還能造成狗的HCM。臨床上應用β-受體阻滯藥可逆轉因腎上腺素刺激而增高的流出道壓力梯度和減低左室舒張順應性，減緩心肌增厚的速度。
3.原癌基因表達異常 近年來(lái)，對原癌基因與心肌肥厚之間的關(guān)系受到重視。Simpson在1988年指出，去甲腎上腺素可使培養的心肌細胞內myc原癌基因表達異常，促進(jìn)HCM的形成。研究表明，原癌基因的活化不僅與腫瘤的形成有關(guān)，心肌肥厚的發(fā)生和發(fā)展也與原癌基因異常表達密切相關(guān)。原癌基因不僅參與細胞轉化，也參與正常細胞增殖。
4.鈣調節異常 有作者提出，HCM患者有生物學(xué)缺陷，心肌細胞內鈣離子調解異常，細胞內鈣超負荷，臨床上高血鈣和HCM同時(shí)存在，實(shí)驗性鈣負荷過(guò)重可引起心室舒張功能障礙。臨床上應用鈣拮抗藥可改善HCM的癥狀。說(shuō)明胞質(zhì)內鈣調節機制的異常，可能參與HCM的發(fā)病過(guò)程。
(二)發(fā)病機制
主要有以下3個(gè)方面：
1.左室收縮期流出道梗阻 HCM的主要血流動(dòng)力學(xué)特征，是收縮期左室流出道梗阻及跨流出道壓力階差。由于室間隔及左室壁的不勻稱(chēng)肥厚。形成不同(上、中、下)的室內梗阻。造成流出道梗阻的因素主要是乳頭肌肥厚，移動(dòng)及收縮期二尖瓣葉受流出道高速血流的射流效應(wenturi and/or drag forces)吸引前向移動(dòng)(SAM)，導致二尖瓣的“瓣葉-間隔碰觸”(leaflet-septal contact)現象所造成。這時(shí)流出道壓力減低而流人道及心尖部壓力增高，造成壓力階差，如果在靜息時(shí)收縮期二者壓力差>4.0kPa時(shí)既認為有心室腔內梗阻，壓差越大表明梗阻程度越嚴重，為克服室內阻力，左室收縮力加強，壓差更大，心肌出現代償性肥厚。長(cháng)期持續對供氧儲備受損的肥厚心肌，成為有害的耗能性機械刺激。同時(shí)二尖瓣SAM瓣葉閉合不嚴，血液反流，以及可能的二尖瓣脫垂、瓣葉纖維化、瓣環(huán)鈣化等。
HCM的流出道梗阻常是動(dòng)態(tài)的，一些物理及藥理因素可使之發(fā)生改變，凡減少左室腔容積的因素可使壓力階差增大，梗阻加重;反之則減少，減輕。如乏氏動(dòng)作的吸氣末、由下蹲突然站立、期前收縮后的代償間歇、心動(dòng)過(guò)速、洋地黃制劑、異丙腎上腺素、硝酸鹽類(lèi)、利尿藥等，可使壓力階差增大，梗阻增大。而乏氏動(dòng)作用力屏氣、平臥或下蹲握拳、β-受體阻滯藥、α-受體興奮藥等，可使壓力階差減小。
2.心肌舒張功能障礙 為HCM的另一特征，早期因心肌量的增多，室腔硬度增高心室順應性下降。舒張期因壓力增高而使其與舒張容量的比值(dp/dv)增大。繼而由于室內梗阻使收縮、舒張負荷受損，心肌松弛失去正常的負荷依賴(lài)，心肌細胞肌漿網(wǎng)鈣調節障礙，肌張力增高，電機械活動(dòng)形式異常，心肌舒縮在空間與時(shí)間上的不同步。因這3個(gè)心肌松弛調節因素均發(fā)生障礙，可使舒張功能更加受損。舒張早期的快速充盈期(REP)的充盈率和量均下降，左房收縮期充盈增加，左房擴大或有房顫，常出現高調的第四心音，肺靜脈淤血。臨床出現疲倦乏力，勞力性呼吸困難及心絞痛，甚至出現暈厥。
在左心室負荷不變的情況下，去收縮活動(dòng)速度是心肌遲緩速度的主要決定因素，而心肌缺血和鈣負荷過(guò)度是阻礙去收縮活動(dòng)的主要決定因素。HCM從病理、血流動(dòng)力學(xué)及臨床都已被證明有心肌缺血的存在。心肌缺血阻礙了肌質(zhì)網(wǎng)對鈣的再吸收，使細胞質(zhì)鈣超負荷，從而阻礙了去收縮活動(dòng)和舒緩，所以這是由于心肌生化過(guò)程的受損所致。心肌負荷及去收縮活動(dòng)不對稱(chēng)、不均一也使遲緩過(guò)程受損。
HCM患者左室收縮功能大多正常或超正常，LVEF增高。但有8%～17%的HCM患者同時(shí)出現左室舒張及收縮功能障礙。
3.心肌缺血 201Ti灌注掃描缺損，心肌乳酸產(chǎn)量增多及電子彌散掃描(PET)等觀(guān)察，證實(shí)了HCM患者存在心肌缺血。發(fā)生心肌缺血確切機制尚不清楚，可能因肥厚心肌發(fā)生橋變(bridging)心肌內小冠狀動(dòng)脈內膜及中層增厚，管腔狹窄，肥厚心肌內毛細血管密度減低，冠狀儲備受損，心內膜下心肌缺血敏感性增高，左室舒張不良，充盈壓增高，而充盈量下降，冠脈充盈與灌注受損以及室間隔冠狀動(dòng)脈穿透支受壓或有冠脈痙攣等因素所致。臨床上常見(jiàn)HCM患者有心絞痛發(fā)作，而冠狀動(dòng)脈多無(wú)異常表現。
HCM患者的心臟均有不同程度的增大，從正常上界到超出100%，老年患者更為明顯，最重有675g者，主要為左心室肥厚，心室腔容量正常或減少。病變絕大多數累及室間隔，多為非對稱(chēng)性肥厚，偶有對稱(chēng)性肥厚，肥厚心肌分布不均勻，既多見(jiàn)于室間隔上部，又可在間隔中部或心尖部。純心尖部肥厚者，稱(chēng)為心尖型HCM，在日本成為HCM的一個(gè)特殊亞型，約占整個(gè)HCM的51%。室間隔最大壁厚度為52mm，當病人年齡為55～60歲時(shí)肥厚很少超過(guò)25mm。室間隔肥厚較左心室明顯，有時(shí)可超出3倍之多。肥厚也可見(jiàn)于右心室，雙側心室，乳頭肌及左室側壁、后壁等部位。二尖瓣及主動(dòng)脈瓣常有增厚，約32.4%患者在主動(dòng)脈瓣下方室間隔上部可見(jiàn)特殊的邊緣明顯的心內膜索條狀纖維增厚區，是因為二尖瓣前葉的收縮期前向運動(dòng)緊貼于間隔上部，長(cháng)期刺激使該處心內膜纖維增生，形成具有特征性的病理改變，有診斷價(jià)值。 HCM組織學(xué)的特征是肥厚部位的心肌纖維排列錯亂。心肌細胞內肌原纖維縱橫交錯向各個(gè)方向伸展、排列。光鏡下見(jiàn)每個(gè)肌細胞增寬、變形并圍繞結締組織中心灶呈環(huán)狀走行，此為HCM特殊又特異的表現。心肌細胞束結構紊亂，互相交叉或呈現鯡魚(yú)骨樣排列。同時(shí)細胞核巨大、怪形、線(xiàn)粒體增多，核周常有“光環(huán)”圍繞。組織化學(xué)測定為糖原堆積。這種特異現象和心肌排列錯亂及纖維化一起成為界定心室肌增厚節段標志。心內膜增厚，心外冠狀動(dòng)脈大多正常。