激素抵抗型哮喘

(一)發(fā)病原因
有一部分患者即使長期或大劑量給予激素，其療效也不理想，此為激素抵抗型哮喘。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.激素受體(GR)β亞單位表達(dá)增高 GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反應(yīng)報(bào)告基因的作用，且這種作用呈濃度依賴性。GRβ可能是激素作用的內(nèi)在抑制因素，能夠影響各種組織對(duì)激素的敏感性，在GRA的形成過程中具有一定作用。
2.轉(zhuǎn)錄因子激活肽-1(AP-1)表達(dá)增高 轉(zhuǎn)錄因子是一些能與炎性蛋白基因的啟動(dòng)子結(jié)合的蛋白，它們受到炎性刺激如細(xì)胞因子的作用而激活。激素治療哮喘的作用，大部分是通過抑制轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、NF-κB的非正常表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。AP-1過度表達(dá)可導(dǎo)致激素抵抗。
3.熱休克蛋白90(HSP90)的異常 激素通過與靶細(xì)胞胞質(zhì)的GR結(jié)合而發(fā)揮作用。正常情況下細(xì)胞內(nèi)GR與兩個(gè)HSP90結(jié)合。當(dāng)HSP90/GR之比適宜時(shí)表現(xiàn)為正性調(diào)節(jié);而HSP90/GR之比過高或過低則為負(fù)性調(diào)節(jié)。HSP90基因表達(dá)水平增高，激素對(duì)炎癥的抑制作用下降。
4.細(xì)胞因子的作用 IL-2和IL-4可通過減低GR與配體的結(jié)合力而保持對(duì)激素的抵抗，IL-13也具有類似的作用。
5.大劑量β2受體激動(dòng)劑 大劑量β2-受體激動(dòng)劑可減低其GR與DNA的結(jié)合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受體激動(dòng)劑可降低內(nèi)源性激素的作用而使不吸入激素治療的患者哮喘加重，而大劑量的β2-受體激動(dòng)劑吸入也使吸入激素治療的作用減低，形成激素相對(duì)抵抗。