利德?tīng)柧C合征

(一)發(fā)病原因
利德?tīng)柧C合征的基本病變?yōu)槟I小管上皮細胞阿米洛利敏感性鈉通道(ENaC)的β、γ亞單位基因突變，阻止了調節蛋白結合到β、γ亞單位羧基端的富含脯氨酸的區域，使大量活性ENaC翻轉暴露到管腔膜頂端，導致腔膜上該通道的數量增多，活性增加，鈉重吸收增多，鉀排泌增加。
(二)發(fā)病機制
ENaC位于腎遠曲小管、集合小管、皮質(zhì)和髓質(zhì)集合管腔膜頂側緊密連接的上皮細胞膜，可將管腔液中的鈉離子(Na+)順電化學(xué)梯度吸收到上皮細胞中，再由基底側的Na+-K+-ATP酶泵到細胞間隙，重吸收入血中。ENaC是鈉重吸收的限速步驟，是維持細胞外液鈉穩態(tài)和血壓穩定的重要因素，該通道對鈉、鋰有特異性，可以被氨苯蝶啶或阿米洛利特異性阻斷。通過(guò)胞漿尾C-末端的泛素化和內吞作用可調節ENaC的活性，醛固酮、血管加壓素、胰島素及包括細胞骨架和蛋白激酶A、C在內的調節通路可調節其活性。
ENaC由α、β、γ三個(gè)亞單位組成，三者都有2個(gè)跨膜結構域、1個(gè)大的細胞外環(huán)狀結構域和2個(gè)短的胞漿尾。3個(gè)亞單位的確切作用尚未完全清楚，可能α亞單位為基本結構單位，為通道發(fā)揮作用所不可缺少的;β、γ亞單位是活性調節單位。3個(gè)亞單位有35%的同源性，但它們的胞漿尾都有一個(gè)高度保守的富脯氨酸區(P2區)，該區包含一個(gè)PPPxY(P代表脯氨酸，Y代表酪氨酸，X代表任何氨基酸)序列，稱(chēng)為PY基序。分子伴侶蛋白YAP65和泛素蛋白連接酶神經(jīng)前體細胞表達的進(jìn)行性下調基因4異構體(Nedd4)的WW結構域可與正常β、γ亞單位的PY基序上富含脯氨酸的P2區特異結合而使其磷酸化和(或)通過(guò)籠形蛋白介導的內吞作用而抑制ENaC的活性。
到目前為止，共鑒定出利德?tīng)柧C合征的12種基因突變，都位于β、γ亞單位的胞漿尾，由于錯義突變或移碼突變導致的翻譯過(guò)程提前終止的ENaC稱(chēng)為L(cháng)iddle通道。這種通道較野生型的ENaC活性高，使YAP65蛋白和Nedd4蛋白的WW結構域不能與β、γ亞單位上的PY基序結合，使ENaC向細胞內的翻轉減少，大量活性ENaC暴露到腔膜頂端，導致細胞膜上該通道的數量增多，活性增加，鈉重吸收增加，血容量擴張，血壓升高，醛固酮和腎素的分泌受抑，鉀重吸收減少，出現一系列的臨床癥狀。盡管細胞內的鈉很高，ENaC活性仍不下調，Na+對ENaC的反饋調節受損。在攝入低鈉后，尿鈉的下降幅度也不及正常人。
利德?tīng)柧C合征盡管血漿醛固酮水平很低，腎臟仍潴鈉排鉀，抑制醛固酮的合成和抑制醛固酮的外周活性，對尿液電解質(zhì)無(wú)影響。對限鹽和服用保鉀利尿劑的反應與鈉負荷容量擴張型高血壓一致。氨苯蝶啶治療有效，但大多數患者單用氨苯蝶啶不能良好控制血壓，加上限鹽后療效較好，提示氨苯蝶啶作用部位近側的腎小管也存在Na+重吸收過(guò)多的現象。
利德?tīng)柧C合征患者腎功能衰竭后進(jìn)行了尸腎移植，結果各項指標(包括血壓和血、尿電解質(zhì)情況)均轉為正常，證明病變在腎臟本身。靜脈腎盂造影大部分結果正常，腎活檢發(fā)現近曲小管腔膜有碎屑樣變;腎小球旁器萎縮，腎素顆粒很少，限鹽后血漿腎素和醛固酮的水平不增加也反映了腎小球旁器的萎縮;有的病例見(jiàn)腎小球細胞含量增多，偶見(jiàn)粘連。