門(mén)靜脈高壓

(一)發(fā)病原因
門(mén)靜脈高壓病因各異，其發(fā)病原因迄今為止也仍未完全闡明，但門(mén)靜脈血流受阻是其發(fā)病的根本原因，但并非惟一原因。過(guò)去本癥的病因學(xué)分類(lèi)眾多，諸如Whipple、Leevy、Sherlock、Dolle、Friedel等。現根據本癥近年來(lái)發(fā)病機制的研究進(jìn)展，結合其病因和解剖部位，又考慮到簡(jiǎn)單實(shí)用，引用Bass & Sombry分類(lèi)法進(jìn)行介紹。
1.原發(fā)性血流量增加型
(1)動(dòng)脈-門(mén)靜脈瘺(包括肝內、脾內及其他內臟)。
(2)脾毛細血管瘤。
(3)門(mén)靜脈海綿狀血管瘤。
(4)非肝病性脾大(如真性紅細胞增多癥、白血病、淋巴瘤等)。
2.原發(fā)性血流阻力增加型
(1)肝前型：發(fā)病率<5%。
①血栓形成：門(mén)靜脈血栓形成;脾靜脈血栓形成;門(mén)靜脈海綿樣變。
②門(mén)靜脈或脾靜脈受外來(lái)腫瘤或假性胰腺囊腫壓迫或浸潤，或門(mén)靜脈癌栓。
(2)肝內型：發(fā)病率占90%。
①竇前型：早期血吸蟲(chóng)病、先天性肝纖維化、特發(fā)性門(mén)靜脈高壓、早期原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽管炎、肝豆狀核變性、砷中毒、硫唑嘌呤肝毒性、骨髓纖維化(早期)、結節病、骨髓增生性疾病等。
②竇型/混合型：肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、脂肪肝、不完全間隔性纖維化、肝細胞結節再生性增生、維生素A中毒、氨甲喋呤中毒、晚期血吸蟲(chóng)病及膽管炎等。
③竇后型：肝靜脈血栓形成或栓塞、布-卡氏綜合征等。
(3)肝后型：占1%。下腔靜脈閉塞性疾病、縮窄性心包炎、慢性右心衰、三尖瓣功能不全(先天性、風(fēng)濕性)等。
(二)發(fā)病機制
門(mén)靜脈高壓發(fā)病機制較復雜，不同的原因可通過(guò)不同的途徑引起門(mén)靜脈高壓。理論上講，門(mén)靜脈壓力增高是由于門(mén)靜脈血流阻力增加和血流量增加所致，下腔靜脈壓力也可影響門(mén)靜脈血流阻力。但在正常人體，門(mén)靜脈-肝靜脈循環(huán)有高度的順應性，它能耐受巨大的血流變化而使門(mén)靜脈壓力變化很小，故門(mén)靜脈高壓首先是由血流阻力增加引起的，一旦門(mén)靜脈高壓出現，門(mén)靜脈血流量增加是維持或加劇慢性門(mén)靜脈高壓的一個(gè)重要因素。血流阻力增加可發(fā)生于門(mén)靜脈和肝靜脈系統的任何部位，由于門(mén)靜脈及其屬支均缺乏瓣膜，無(wú)論肝內、肝外門(mén)靜脈阻力增加均可使門(mén)靜脈系統壓力普遍升高，從而引起一系列血流動(dòng)力學(xué)改變和臨床表現。血流阻力與血液黏稠度和血管的長(cháng)度呈正比，與血管半徑的四次方呈反比。
根據上述病理生理學(xué)變化可見(jiàn)門(mén)靜脈高壓的形成有原發(fā)因素，即門(mén)靜脈系統的梗阻，是機械性的，使門(mén)靜脈阻力增加，血流量減少(后向血流學(xué)說(shuō));也有繼發(fā)因素即高血流動(dòng)力狀態(tài)，是功能性的，使內臟動(dòng)脈血流增加，阻力減少(前向血流學(xué)說(shuō))。另外很多因素如神經(jīng)體液、血管活性物質(zhì)、藥物、組織結構及功能變化等均影響門(mén)靜脈血流及其阻力。現分別簡(jiǎn)述如下：
1.門(mén)靜脈高壓形成的結構學(xué)基礎
(1)門(mén)靜脈阻力增加-后向血流學(xué)說(shuō)(backward flow theory)：1945年Whipple首先提出該學(xué)說(shuō)，認為門(mén)靜脈高壓是門(mén)靜脈阻力增加和門(mén)靜脈血流輸出道阻塞引起門(mén)靜脈系統被動(dòng)充血，是本病形成的基本機制。這是由于門(mén)靜脈系統解剖結構所決定的，腹腔內臟小靜脈與心臟之間任何部位血流阻力升高，均可導致阻塞部位以下的腸側靜脈壓力升高。阻力增加的因素可以是固定的不可逆的，也可以是功能性的，可逆轉的。其影響因素，根據其發(fā)生的解剖部位分為肝內、肝外靜脈阻力增加，分述如下：
①肝內微循環(huán)障礙：肝硬化時(shí)由于肝組織結構的病理變化是導致肝內循環(huán)障礙的基礎。肝臟微循環(huán)是指以竇狀隙為中心，包括流入竇狀隙的門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈末梢支及其流出竇狀隙的肝靜脈末梢支。竇狀隙在肝內是呈細網(wǎng)狀、分支眾多的毛細血管網(wǎng)，竇壁由內皮細胞、肝巨噬細胞、貯脂細胞、陷窩細胞及少量網(wǎng)狀纖維、神經(jīng)纖維構成。根據其肝循環(huán)障礙發(fā)生部位的不同又分為竇型、竇前型、竇后型3種，其中竇型即屬于肝臟微循環(huán)障礙。引起肝臟微循環(huán)障礙的主要原因：
A.竇狀隙縮小：其主要原因是Disse間隙膠原化、肝細胞及巨噬細胞體積增大、貯脂細胞脂肪蓄積、纖維組織增生、竇外腫瘤細胞浸潤及竇內血栓形成等。由于竇狀隙血管管腔大而又無(wú)耐壓結構，當內外壓力發(fā)生變化時(shí)即可引起管腔的被動(dòng)性擴張或收縮，在各種肝病時(shí)，由于肝細胞炎癥腫脹、巨噬細胞增生、肥大，一方面壓迫竇壁，使竇狀隙縮小、變窄，由于血管阻力與其半徑的4次方成反比，竇狀隙的輕度狹窄，即可使其血流阻力明顯增加，加重肝內微循環(huán)障礙。另一方面還由于竇狀隙變窄，其內皮細胞上的微孔縮小，數量減少，使Disse間隙變窄，從而影響肝細胞自身的營(yíng)養攝取和排泄，進(jìn)一步加重肝細胞功能損害，形成惡性循環(huán)。在酒精性肝病時(shí)，不僅肝細胞嚴重脂肪化，而且使Disse間隙淀粉樣蛋白沉著(zhù)，使其膠原化和纖維蛋白淀積，也可使肝動(dòng)脈受損，血流阻力增加。肝細胞體積增大和Disse間隙膠原化是造成肝內血管間隙縮小的主要原因，在慢性維生素A中毒患者的肝內貯脂細胞蓄積也可使竇狀隙變窄，增加血流阻力。各種腫瘤細胞的浸潤、增殖及各種原因引起的髓外造血，也可增加竇狀隙循環(huán)障礙。DIC時(shí)引起的竇狀隙內血栓形成可以阻塞肝內微循環(huán)，也是嚴重影響其門(mén)脈高壓的因素之一。
B.肝竇毛細血管化：這是由于上述肝內微循環(huán)獨特而復雜的結構所決定的。竇狀隙內徑僅7～15μm，竇外無(wú)基底膜，竇壁由內皮細胞、肝巨噬細胞、貯脂細胞、陷窩細胞及極少量網(wǎng)狀纖維、神經(jīng)纖維構成。其內皮細胞有許多微孔，直徑約0.1μm，血液內僅溶質(zhì)和顆粒物質(zhì)可通過(guò)這些微孔進(jìn)入Disse間隙，而血細胞則不能通過(guò)。竇內血液直接與肝實(shí)質(zhì)細胞接觸。各種原因造成的肝細胞損傷、炎癥、免疫反應等引起膠原合成增加、纖維組織增生，內皮細胞下基膜形成和內皮細胞的去微孔化，導致肝竇毛細血管化，阻礙了血液與肝細胞的接觸，不僅影響了細胞內外的物質(zhì)交換，而且妨礙了血細胞的通過(guò)，增加血流阻力，參與了門(mén)靜脈高壓的形成。
C.肝內血流再分布：由于肝臟慢性炎癥及其他慢性損傷，在細胞因子和其他因素的長(cháng)期作用下，使肝細胞壞死和增生同時(shí)或先后發(fā)生，其原有的網(wǎng)狀支架塌陷、膠原化，纖維組織彌漫性增生，導致原有肝小葉結構改變，形成假小葉。肝內血管形態(tài)廣泛畸變，肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈間的直接交通支開(kāi)放，形成門(mén)靜脈-肝靜脈、門(mén)靜脈-門(mén)靜脈、肝靜脈-肝靜脈以及肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈等多種吻合，其中主要的是肝動(dòng)脈-肝靜脈和門(mén)靜脈-肝靜脈分流。另外，由于門(mén)靜脈高壓時(shí)門(mén)靜脈回流受阻，加之肝外自然的門(mén)體分流，肝臟的總血流量減少，身體為了維持肝總血流量不變，又使肝動(dòng)脈代償性增加，肝總血流量中肝動(dòng)脈與門(mén)靜脈血所占的比例隨病變的發(fā)展而變化，門(mén)靜脈血所占的比例越來(lái)越少，肝動(dòng)脈血所占比例越來(lái)越多。這種肝內血流的再分布對門(mén)脈高壓產(chǎn)生的影響有：通過(guò)動(dòng)-靜脈吻合支，肝動(dòng)脈壓力可直接傳送至門(mén)靜脈、增加門(mén)靜脈壓力;減少竇間隙血流量，從而使肝細胞血液灌注量不足，加重肝細胞損害，增加竇間隙血流阻力，加劇門(mén)靜脈高壓。
D.肝內竇后因素：除肝靜脈血栓形成或栓塞、布-卡氏綜合征等竇后型病因引起的肝外靜脈阻力增加的因素外，在有些肝硬化患者中肝內竇后因素也參與了本病的發(fā)生，這是由于肝竇到肝小靜脈段間的靜脈血管周?chē)不⒏卧偕Y節形成、纖維化、肝細胞炎癥、水腫等所致肝小靜脈流出道阻力增加甚或梗阻，在門(mén)靜脈高壓的形成中也可能部分參與其發(fā)病。
②肝外門(mén)靜脈系統循環(huán)障礙：血流阻力增加引起門(mén)靜脈血流阻力增加的因素中除上述肝內微循環(huán)障礙外尚有肝外門(mén)靜脈系統病變引起。這些病變可能是引起門(mén)靜脈高壓的病因，也可能是門(mén)靜脈高壓造成的結果，但又反過(guò)來(lái)加劇了門(mén)靜脈高壓。
A.門(mén)靜脈系統血管收縮、血管壁增厚：這是由門(mén)靜脈系統血管所具有的獨特的電生理特性所決定的，它有自發(fā)性電活動(dòng)，產(chǎn)生節律性收縮，受神經(jīng)、體液等因素的影響。神經(jīng)因素中以交感神經(jīng)控制為主，副交感神經(jīng)作用較弱，其血管壁平滑肌細胞上又分布著(zhù)腎上腺素能α受體。去甲腎上腺素、5-羥色胺和組胺等均能使門(mén)靜脈系血管產(chǎn)生強烈的收縮。其可能的機制是各種肝病引起肝內微循環(huán)障礙、血流阻力增加的初期，門(mén)靜脈系統壓力升高，機體通過(guò)上述神經(jīng)、體液等因素的調節，反饋性增加肝外門(mén)靜脈血管收縮力，以使門(mén)靜脈血流通過(guò)肝內微循環(huán)，減輕血流阻力，增加回流血量。隨著(zhù)病變的進(jìn)一步發(fā)展，門(mén)靜脈系統血管長(cháng)期收縮，最終導致血管壁平滑肌細胞肥大，肌層增厚，以增強收縮力，終致門(mén)靜脈管壁增厚，纖維組織增生，血管順應性下降，反過(guò)來(lái)又增加了門(mén)靜脈壓力，加劇了門(mén)靜脈高壓。因此，現在認為貯脂細胞-肌成纖維細胞-成纖維細胞系統在肝纖維化的形成中具有十分重要的作用。
B.肝外門(mén)靜脈系統血栓形成：據Okuda等報道698例肝硬化患者發(fā)生門(mén)脈血栓形成4例，發(fā)生率僅為6‰。這些患者肝外門(mén)靜脈系統并無(wú)原發(fā)疾病，推測為繼發(fā)血栓形成。可能的原因為肝硬化時(shí)門(mén)靜脈系統血流阻力增加，靜脈血流緩慢引起。血栓形成后又可加重門(mén)靜脈壓力升高。其他諸如新生兒臍炎、腹腔手術(shù)、感染、外傷等疾患均可引起門(mén)靜脈系統血栓形成，使門(mén)靜脈壓力升高。
C.側支循環(huán)的建立與開(kāi)放：門(mén)靜脈高壓時(shí)常有廣泛的門(mén)-體側支循環(huán)的建立與開(kāi)放，如食管靜脈叢、臍周靜脈叢、直腸靜脈叢、腹膜后靜脈叢等。長(cháng)期以來(lái)人們對門(mén)體靜脈側支循環(huán)形成的機理及其形成后對門(mén)脈血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生的影響尚不十分清楚。這可能為門(mén)靜脈高壓形成的結果，能緩解其門(mén)靜脈壓力，是一種代償性反應，但同時(shí)這些肝外門(mén)體自然分流的結果使門(mén)靜脈對肝臟的供血減少，大量血液不經(jīng)肝血竇與肝細胞進(jìn)行交換直接進(jìn)入體循環(huán)，使門(mén)靜脈血液中的肝營(yíng)養因子不能到達肝細胞，加重肝臟損害，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。
D.肝靜脈血流阻力增加：各種原因引起的慢性充血性心力衰竭、心肌病、縮窄性心包炎、Budd-Chiari綜合征等均可使肝靜脈回流受阻，肝小葉中心帶淤血、竇狀隙擴張充血，血流淤滯。由于長(cháng)期肝淤血、缺氧、肝細胞代謝障礙，導致肝纖維化，引起門(mén)靜脈高壓，同時(shí)也由于竇后血流阻力增加，加重了門(mén)靜脈高壓。
(2)門(mén)靜脈血流量增加-前向血流學(xué)說(shuō)(forward flow theory)：1883年Banti首先描述了患者有脾大、貧血、血小板減少等癥狀后認為門(mén)靜脈高壓是由于脾大、脾臟回血量增多的原因。以后，人們在臨床研究中逐漸發(fā)現在慢性門(mén)靜脈高壓時(shí)腸系膜循環(huán)處于高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)，表現為：脾動(dòng)脈增粗并出現震顫，脾靜脈血氧飽和度增高，脾動(dòng)脈至脾靜脈間的循環(huán)時(shí)間縮短，形成高動(dòng)力“主動(dòng)性”脾大;肝動(dòng)脈血流量增加達15%，肝內動(dòng)脈-門(mén)靜脈交通支開(kāi)放;心臟擴大、心排血量增加，舒張壓下降，脈壓擴大，周?chē)h(huán)阻力下降，呈現全身性高排低阻的高動(dòng)力狀態(tài);同時(shí)出現門(mén)靜脈增粗、淤血等門(mén)靜脈血流量增加現象。1983年Witte等提出了“前向血流學(xué)說(shuō)”。該學(xué)說(shuō)認為門(mén)靜脈高壓的始動(dòng)因子是門(mén)靜脈血管阻力增加，隨著(zhù)門(mén)靜脈側支循環(huán)的形成，門(mén)靜脈壓力下降，門(mén)靜脈高壓得以緩解。隨之而來(lái)的腸系膜高動(dòng)力循環(huán)又增加了門(mén)靜脈血流量，后者決定了門(mén)靜脈高壓的持續存在。近年來(lái)在門(mén)靜脈高壓動(dòng)物模型中的研究發(fā)現門(mén)靜脈血流量可增加50%以上，脾血流量可達56%，且脾靜脈、門(mén)靜脈、腸系膜上靜脈直徑增寬，進(jìn)一步證明了門(mén)靜脈血流量增加是門(mén)靜脈高壓形成的重要因素。引起血管擴張的確切機制目前尚未完全闡明，可能與循環(huán)血液中舒血管物質(zhì)增多、縮血管物質(zhì)相對減少以及血管對內源性縮血管物質(zhì)的反應性降低有關(guān)。舒血管物質(zhì)主要來(lái)源于內臟經(jīng)肝臟代謝，在門(mén)靜脈高壓時(shí)它們可以通過(guò)門(mén)體側支循環(huán)繞過(guò)肝臟，免除肝臟的降解。廣泛血管擴張可導致有效循環(huán)血容量減少，反射性刺激交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性增加、抗利尿激素分泌增多和鈉水潴留，從而維持門(mén)靜脈高壓。
Tisdale等于1959年發(fā)現在沒(méi)有肝內外門(mén)靜脈阻塞的脾臟動(dòng)-靜脈瘺患者也可發(fā)現門(mén)靜脈高壓。在某些脾臟腫大不顯著(zhù)的門(mén)靜脈高壓患者這些高血流動(dòng)力學(xué)改變又很少見(jiàn)到，動(dòng)物實(shí)驗人為造成的內臟血管動(dòng)靜脈瘺也并不能產(chǎn)生持久的門(mén)靜脈壓力升高。均難以證明某一學(xué)說(shuō)在本病發(fā)病中的惟一機制。直到1985年Benoit等研究了實(shí)驗性門(mén)靜脈狹窄大鼠門(mén)靜脈高壓模型的“前向性”和“后向性”學(xué)說(shuō)兩者對門(mén)脈高壓形成的相對作用，證明了在本病形成中，兩種機制均發(fā)揮作用。認為“后向機制”為始動(dòng)因素，占60%，在門(mén)脈高壓的初期僅有門(mén)靜脈阻力增加，而后隨著(zhù)門(mén)靜脈高壓的持續，而門(mén)靜脈血流量的增加起重要作用，占40%。
2.影響門(mén)靜脈高壓的神經(jīng)、體液及代謝因素　正常肝臟和門(mén)靜脈系統血流量受一系列神經(jīng)、體液和代謝因素的共同影響，使肝臟和門(mén)靜脈系統阻力、壓力和血流量保持相對穩定，各種肝病引起的肝硬化，由于這些因素的調節紊亂而促使門(mén)靜脈高壓的形成。
(1)神經(jīng)因素：在正常情況下，肝臟血流受交感和副交感神經(jīng)的支配，前者作用較強，后者作用較弱，尤其是門(mén)脈血管，主要受交感神經(jīng)支配。肝硬化時(shí)，病人常有自主神經(jīng)功能失調，副交感神經(jīng)功能受損較輕，在血流動(dòng)力學(xué)紊亂中僅起輕微作用，而交感神經(jīng)功能受損可能發(fā)揮重要作用。門(mén)靜脈高壓動(dòng)物常表現出異常加壓反應。血管對去甲腎上腺素的敏感性下降，在門(mén)靜脈高壓大鼠，要達到正常對照動(dòng)物相同的腸血管阻力，則要大大增加去甲腎上腺素的克分子濃度。用ED50表示，即腸動(dòng)脈血管阻力達到最大阻力的50%時(shí)所需去甲腎上腺素的劑量。實(shí)驗證明門(mén)靜脈高壓組去甲腎上腺素的ED50(704.3nm±186.1nm)顯著(zhù)高于對照組(271.4nm±48.1nm)。因此，肝硬化患者自主神經(jīng)功能失調，尤其是全身血管對去甲腎上腺素的敏感性下降，在維持病人全身血管擴張和高動(dòng)力狀態(tài)中可能起部分作用。Benoit等在動(dòng)物實(shí)驗中切斷迷走神經(jīng)對動(dòng)脈壓、腸道血流量和血管阻力沒(méi)有明顯影響，也說(shuō)明副交感神經(jīng)僅起輕微作用，交感神經(jīng)功能受損可能發(fā)揮著(zhù)重要作用。
(2)體液因素：肝臟病損必然引起肝細胞功能不全，代謝紊亂，特別是對血管活性物質(zhì)滅活減少，并可通過(guò)異常吻合的血管直接進(jìn)入全身循環(huán)，造成血流動(dòng)力學(xué)紊亂。動(dòng)物實(shí)驗證明，門(mén)靜脈狹窄的鼠，即時(shí)效果為門(mén)靜脈壓力升高和內臟充血。
這種門(mén)靜脈壓力在升高的同時(shí)可出現內臟高動(dòng)力循環(huán)，其原因為血液循環(huán)中血管擴張物質(zhì)的含量升高和內臟血管床對內源性血管收縮物質(zhì)的敏感性降低。大量實(shí)驗及臨床資料表明，不同原因的肝損傷時(shí)期所引起的不同的遞質(zhì)代謝異常，可影響門(mén)靜脈的血流動(dòng)力學(xué)，致門(mén)靜脈壓力升高。目前認為，通過(guò)增加門(mén)靜脈血流量而參與門(mén)靜脈高壓形成的遞質(zhì)，如去甲腎上腺素、一氧化氮、內皮素、高血糖素、前列環(huán)素、緩激肽、血管活性腸肽、5-羥色胺、腺苷、膽酸、促胃液素、乙酰膽堿和醛固酮等均可影響肝臟微循環(huán)，使門(mén)靜脈壓力不同程度增高。動(dòng)物實(shí)驗用正常動(dòng)物血交叉灌流對腸道血流量和壓力并無(wú)影響。而用門(mén)脈高壓動(dòng)物血交叉灌流，則可使接受灌流動(dòng)物腸血流量顯著(zhù)增加，血管阻力下降。結果提示，體液因子可能是維持門(mén)靜脈高壓持續存在的主要因素。目前認為，通過(guò)增加Qpv而參與門(mén)靜脈高壓形成的體液因子主要是胰高糖素和前列環(huán)素，其次是血管活性腸肽和胃泌素，組胺可能也起部分作用。
①胰高血糖素：許多研究發(fā)現肝硬化患者不僅伴有胰高血糖素血癥，并與肝硬化程度具有相關(guān)性。胰高血糖素的分泌主要受交感神經(jīng)活性、葡萄糖及氨基酸代謝的影響。肝硬化患者對胰高血糖素的代謝清除率多在正常范圍，但卻有顯著(zhù)交感神經(jīng)張力亢進(jìn)以及葡萄糖和氨基酸代謝失常。加之病變肝臟對胰高血糖素的敏感性下降，負反饋機制失調，導致胰高血糖素分泌增多。這可能是肝硬化病人胰高血糖素血癥的主要原因。胰高血糖素對門(mén)靜脈之外的血管幾乎都是降低血管阻力，增加血流量。動(dòng)脈內灌注胰高血糖素可顯著(zhù)增加肝臟和腸道血流量，降低其阻力。胰高血糖素還可抑制肝動(dòng)脈對肝臟神經(jīng)刺激的反應，降低全身血管對去甲腎上腺素的敏感性;可以拮抗去甲腎上腺素、血管緊張素、血管加壓素和5-羥色胺對肝動(dòng)脈的收縮作用，可以選擇性松弛其毛細血管前括約肌，降低血管阻力;但門(mén)靜脈內灌注胰高血糖素可以增加Rpv和Ppv，說(shuō)明有收縮門(mén)靜脈的作用，使門(mén)靜脈壓力升高，能擴張肝臟和胃腸道血管，是肝硬化時(shí)全身高動(dòng)力狀態(tài)和門(mén)靜脈高壓形成的重要原因之一。也有作者發(fā)現，雖然有胰高血糖素血癥，但與高動(dòng)力循環(huán)無(wú)相關(guān)性。在給肝硬化病人灌注胰高血糖素的研究中也發(fā)現，胰高血糖素只能使肝功能child A級的患者選擇性增加內臟血流量，而對B、C級患者沒(méi)有影響。因而胰高血糖素在門(mén)脈高壓的形成和持續中的地位和作用仍需深入研究。
②前列環(huán)素：Obberti等在門(mén)靜脈狹窄及肝硬化引起的兩種門(mén)靜脈高壓動(dòng)物模型研究中發(fā)現注射前列環(huán)素后其動(dòng)脈壓力及心率的改變一致，均引起心率增快、動(dòng)脈壓下降，但前列環(huán)素僅能顯著(zhù)增加門(mén)脈狹窄鼠的心臟指數和降低系統血管阻力，對肝硬化鼠沒(méi)有影響，且對門(mén)靜脈狹窄鼠的效應是短暫的。可見(jiàn)前列環(huán)素在門(mén)靜脈高壓鼠和正常鼠對血流動(dòng)力學(xué)的影響有所不同，在門(mén)靜脈高壓的血液循環(huán)改變中起重要作用。Hamilton等也發(fā)現部分門(mén)靜脈結扎后門(mén)靜脈壁PGI2活性持續升高，且與Ppv呈顯著(zhù)正相關(guān)(r=0.76，P<0.01)。Wernze等進(jìn)一步證實(shí)，肝硬化病人血漿PGI2水平順序依次為門(mén)靜脈、肝靜脈、肝動(dòng)脈，門(mén)靜脈較肝動(dòng)脈高35倍。肝硬化門(mén)脈高壓時(shí)PGI2產(chǎn)生增多的原理亦不清楚。研究表明，CCI4肝損傷時(shí)PGI4生成增多;內毒素血癥可以促進(jìn)肝臟庫普弗細胞對花生四烯酸的利用，促進(jìn)前列腺素的生成。雌性激素可以促進(jìn)血管平滑肌顯著(zhù)增加PGI2的合成(尤其是內膜肌細胞);此外，PGI2的生成還與血液中血管緊張素Ⅱ水平密切相關(guān)。后者可以顯著(zhù)促進(jìn)前者生成，而在肝硬化時(shí)，病人常有明顯肝細胞損害、內毒素血癥、雌激素和血管緊張素Ⅱ水平的顯著(zhù)升高。這些均是門(mén)脈和肝臟PGI2生成增多的重要原因。PGI2是門(mén)脈高壓及正常動(dòng)物內臟血管反應性的調節劑之一。肝硬化門(mén)脈高壓時(shí)，PGI2通過(guò)降低內臟血管對去甲腎上腺素的反應，而增加血流量，降低血管阻力。需要特別指出的是，肝硬化門(mén)靜脈高壓時(shí)存在一系列花生四烯酸，尤其是環(huán)甲氧酶代謝產(chǎn)物的異常，除PGI2外，PGE2、PGFla和TXA2也有明顯變化。PGI2可顯著(zhù)增加實(shí)驗動(dòng)物肝血流量，升高Ppv。有人還發(fā)現TXA2與門(mén)脈高壓病人HVPG呈正相關(guān)。
③血管活性腸肽(VIP)：VIP是一種血管擴張劑，對心血管、呼吸、消化和中樞神經(jīng)系統均有重要作用，能使肝臟和胃腸道血管舒張。在肝細胞膜上有高親和力的VIP受體，肝硬化時(shí)血漿VIP水平顯著(zhù)升高，肝硬化大鼠胃腸道組織中VIP含量顯著(zhù)高于對照組。可能是肝硬化時(shí)全身高動(dòng)力狀態(tài)和門(mén)脈高壓形成的重要原因之一。肝硬化時(shí)VIP升高的可能機制為：肝功能受損，肝臟對VIP滅活能力下降;門(mén)-體分流、動(dòng)靜脈短路開(kāi)放使得部分血中VIP未經(jīng)過(guò)肝臟降解。
④胃泌素：肝硬化患者常伴有高胃泌素血癥。胃泌素增高可能與腎臟排泄障礙有關(guān)，有人發(fā)現肝硬化合并肝腎綜合征時(shí)，病人24h尿中胃泌素排量顯著(zhù)低于無(wú)肝腎綜合征者，血清胃泌素要高于不伴有肝腎綜合征的肝硬化患者;另外，肝臟對胃泌素滅活功能的降低也可能是導致胃泌素增高的重要原因，因為90%以上的胃泌素是從肝臟中滅活的。胃泌素也是一種血管擴張劑。動(dòng)脈內灌注可以產(chǎn)生劑量依賴(lài)的肝血管擴張，降低血管阻力，增加血流量。但也有研究發(fā)現，肝硬化病人血清胃泌素濃度與門(mén)脈血流動(dòng)力學(xué)多項指標無(wú)明顯相關(guān)性。
⑤一氧化氮(Nitric Oxide，NO)：NO被認為是門(mén)靜脈高壓時(shí)的一種內臟高動(dòng)力循環(huán)因子，由L-精氨酸通過(guò)NO合酶(nitric oxidesynthase，NOS)產(chǎn)生，NOS有兩種形式，內皮細胞和神經(jīng)元內存在的結構型NOS，而誘導型NOS存在于多種細胞內，經(jīng)誘導型NOS作用產(chǎn)生NO的量相對較高，其作用不受鈣離子調節，但合成過(guò)程受酶水平的影響，結構型NOS受細胞內鈣離子濃度調節且產(chǎn)生的NO的量較少，動(dòng)物實(shí)驗中，有人用NO抑制藥可改善高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。NO由多種組織、細胞合成(包括血管內皮細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、肝巨噬細胞、肝細胞、血小板及一些腫瘤細胞、神經(jīng)系統)。NO通過(guò)促進(jìn)GTP生成cGMP，cGMP刺激依賴(lài)cGMP的蛋白激酶活化，活化的蛋白激酶通過(guò)調節磷酸二酯酶和離子通道發(fā)揮其血管舒張、抑制血小板聚集和黏附、介導細胞毒性、神經(jīng)遞質(zhì)作用等生物學(xué)效應。有實(shí)驗表明，肝硬化鼠胸主動(dòng)脈壁中cGMP含量顯著(zhù)高于正常鼠，并與動(dòng)脈壓和周?chē)茏枇Τ守撓嚓P(guān)，應用NO合酶抑制藥(L-NAME)可顯著(zhù)減少肝硬化鼠胸主動(dòng)脈壁中cGMP含量，并逆轉肝硬化鼠高動(dòng)力循環(huán)，證明了NO含量增加在肝硬化動(dòng)脈擴張的發(fā)病機制中起重要作用。此外，一組對肝硬化鼠的在體及離體實(shí)驗表明，NO合成增加降低了肝硬化門(mén)靜脈高壓血管對血管收縮劑的反應性。以上結果都進(jìn)一步支持NO在肝硬化高動(dòng)力循環(huán)中作用的結論。肝硬化時(shí)，門(mén)靜脈血流速度增加，血液黏度降低，血流切變力增加，進(jìn)一步刺激內皮細胞釋放NO和PG，也是門(mén)靜脈高壓形成的機制之一。
⑥內皮素(Endotheliolysin，ET)：是含21個(gè)氨基酸殘基的多肽，主要由血管內皮細胞產(chǎn)生，但目前已發(fā)現非內皮細胞也能合成內皮素。內皮素具有強烈而持久的縮血管作用，此外還能促進(jìn)肝細胞糖原分解，作用于肝臟血竇貯脂細胞使之收縮并影響肝血竇的血流。肝硬化中ET的釋放有兩種機制，其一為調節機制，另一為補充機制。一般認為內皮素主要在肝臟降解，腎臟也參與內皮素的清除。門(mén)靜脈高壓時(shí)周?chē)軘U張，可使血管內皮細胞ET合成代償性增加;腎素、血管緊張素、抗利尿激素增加刺激ET合成、釋放;肝功能衰竭減少ET清除，用ET受體阻滯劑可降低門(mén)靜脈壓力。內皮素廣泛地分布在肝臟和門(mén)靜脈系統。內皮素既能增加門(mén)靜脈壓力，又能明顯地加重肝細胞缺血缺氧。Gandni等將內皮素灌流肝臟后發(fā)現門(mén)靜脈壓力持續升高，肝糖原分解增加，肝臟缺血缺氧，肝細胞和肝巨噬細胞內磷脂酰肌醇的代謝增加，因此，內皮素在肝硬化及門(mén)靜脈高壓形成發(fā)展中也有重要作用。
⑦5-羥色胺：許多臨床和動(dòng)物實(shí)驗均證實(shí)5-羥色胺受體抑制劑可以降低門(mén)靜脈高壓動(dòng)物和人的門(mén)靜脈壓力，門(mén)靜脈高壓鼠腸系膜靜脈對5-羥色胺的反應性強。Beaudry等測量了肝硬化患者全血及血漿中的5-羥色胺，發(fā)現外周靜脈全血5-羥色胺顯著(zhù)低于對照組，肝硬化患者血清中非結合5-羥色胺水平在Child A級患者顯著(zhù)增高，但與門(mén)靜脈壓力無(wú)明顯關(guān)系，認為5-羥色胺與門(mén)靜脈壓力的形成無(wú)關(guān)。但5-羥色胺受體拮抗劑的抗門(mén)靜脈壓力作用無(wú)法否定。
⑧一氧化碳(carbon monoxide，CO)：CO是血紅素經(jīng)血紅素氧化酶(HO)作用后的副產(chǎn)品，抑制CO的產(chǎn)生，可以使門(mén)脈血管阻力增加。CO通過(guò)抑制cGMP產(chǎn)生從而抵消NO的舒張效應，對門(mén)靜脈高壓的形成起促進(jìn)作用。
⑨其他：如腫瘤壞死因子、白介素-6、白介素-8、血漿降鈣素基因相關(guān)肽等均被證實(shí)可調節門(mén)靜脈血流。
以上這些與門(mén)靜脈高壓相關(guān)的血管活性物質(zhì)，其作用部位可以是肝臟的竇前、肝竇或竇后水平。例如，組胺和去甲腎上腺素通過(guò)肝臟阻力增高而發(fā)生門(mén)靜脈壓力升高，前者在壓力升高時(shí)引起肝竇擴張，屬竇后性阻力增高，后者通過(guò)肝竇前、竇旁或竇后收縮致門(mén)靜脈壓力升高。而多巴胺與高血糖素可使門(mén)靜脈血流量增加，阻力下降，通過(guò)高動(dòng)力的作用引起門(mén)靜脈壓力增高。研究表明，高血糖素和一氧化氮作為內臟血管擴張劑在門(mén)靜脈高壓高動(dòng)力循環(huán)中的作用越來(lái)越受到重視。
(3)代謝因素：肝臟具有復雜的代謝功能。肝硬化時(shí)肝臟對內毒素的清除、酒精的降解、膽酸的排泄功能均有障礙，使內毒素、酒精和膽酸對全身和門(mén)脈血流動(dòng)力學(xué)造成一系列影響。此外，γ-氨基丁酸也發(fā)揮一定的作用。
①內毒素：肝硬化時(shí)由于：
A.腸道細菌過(guò)度生長(cháng)及菌群失調使得腸道產(chǎn)生的內毒素增加。
B.內毒素在腸道由黏膜上皮吸收，經(jīng)腸系膜靜脈進(jìn)入門(mén)靜脈循環(huán)，產(chǎn)生門(mén)靜脈性?xún)榷舅匮Y;肝硬化患者門(mén)靜脈性?xún)榷舅匮Y的發(fā)生率明顯高于非肝病者;證明內毒素可經(jīng)腸系膜靜脈吸收后進(jìn)入腹腔內淋巴管而至胸導管引流入血。
C.肝臟清除內毒素減少等原因而伴有內毒素血癥。
內毒素對血流動(dòng)力學(xué)影響是比較廣泛的。在肝硬化病人由于長(cháng)期的內毒素血癥的存在及其對血流動(dòng)力學(xué)的影響，可使原已增高的門(mén)靜脈高壓更加惡化。給肝硬化大鼠注射脂多糖后表現心率增快，總外周阻力增加，心臟指數減少，肌肉、皮膚、腎臟血液灌注減少。在肝硬化動(dòng)物模型中對兒茶酚胺的活化是減弱的，門(mén)靜脈壓力的增加是由于門(mén)靜脈緊張度增加、肝外血管阻力增加。動(dòng)物注射內毒素后可見(jiàn)胃腸道靜脈充血，這是由于門(mén)靜脈壓力增高所致。血小板激活因子在內毒素引起的血流動(dòng)力學(xué)改變中起重要作用，它是內毒素對血流動(dòng)力學(xué)作用的介導物。內毒素可使肝微靜脈和小靜脈收縮，肝靜脈嵌頓壓增加，引起竇后性門(mén)靜脈高壓。應用抗血小板激活因子拮抗劑可以預防內毒素所致的血流動(dòng)力學(xué)改變。肝硬化患者門(mén)靜脈內內毒素水平顯著(zhù)高于外周血;在實(shí)驗猴，內毒素可以引起腸系膜血管擴張;敗血癥休克的早期亦常伴有高動(dòng)力狀態(tài)，因而有人認為內毒素血癥可能與肝硬化的高動(dòng)力循環(huán)有關(guān)。但Menta等的研究證實(shí)，門(mén)脈結扎鼠口服新霉素之后，腸道菌叢顯著(zhù)減少，消除了動(dòng)物的內毒素血癥，但內臟血流動(dòng)力學(xué)無(wú)變化;反復腹腔內注射小劑量?jì)榷舅卣T發(fā)內毒素耐受狀態(tài)，也沒(méi)有發(fā)現動(dòng)物高動(dòng)力狀態(tài)的改善。門(mén)靜脈高壓時(shí)，由于門(mén)體側支循環(huán)的廣泛形成對TNF-α和內毒素的滅活降低，而內毒素又是刺激TNF-α作用的最強物質(zhì)，TNF-α通過(guò)左旋精氨酸/一氧化氮通路及其他途徑調節心排血量、降低血管床對縮血管物質(zhì)的反應性，引起以高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)為特征的門(mén)靜脈高壓血流動(dòng)力學(xué)紊亂。
②酒精：酒精可以引起肝硬化門(mén)脈高壓，即使在肝炎后肝硬化，酒精也常是重要的促發(fā)因素。酒精可以引起明顯皮膚黏膜血管擴張;在大鼠攝入酒精可使Qpv增加40%～60%。這可能有助于防止酒精所致的低氧性肝損害。在正常大鼠，酒精對門(mén)脈血流量的作用可以被氯胺酮、硫噴妥鈉和芬太尼完全抑制，但不受腺苷受體阻斷劑8-苯硫茶堿(8-phenyl-theophylline)的影響。在門(mén)脈高壓大鼠，攝入酒精不僅可顯著(zhù)增加Qpv同時(shí)也增加肝動(dòng)脈血流量，這種肝血流量的增加可被8-苯硫茶堿抑制。因而酒精的這種增加肝血流量的作用，可能是由腺苷受體介導的。但在正常人和肝硬化患者靜脈內輸入酒精則未觀(guān)察到這種作用。
③膽酸：肝硬化時(shí)由于肝功能減退和(或)門(mén)體分流而伴有膽酸血癥。阻塞性黃疸時(shí)常伴有全身高動(dòng)力狀態(tài)。將膽酸置入腸腔，可使其血流量增加100%。動(dòng)脈內灌注膽酸可產(chǎn)生劑量依賴(lài)的腸血流量增加。膽酸可以抑制去甲腎上腺素引起的血管收縮。因此，門(mén)靜脈高壓時(shí)高膽酸血癥有可能參與全身和內臟高動(dòng)力循環(huán)。最近Genecin等給門(mén)脈高壓鼠鼻飼考來(lái)烯胺(消膽胺)，使其血清膽酸降至對照水平。但沒(méi)有產(chǎn)生明顯的全身和門(mén)脈血流動(dòng)力學(xué)作用。
(4)門(mén)靜脈高壓形成的細胞學(xué)基礎：
①肝細胞：肝細胞的數量和體積占肝實(shí)質(zhì)的70%～80%，現已證實(shí)肝細胞能合成至少Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型膠原，肝細胞功能受損對多種血管活性物質(zhì)的滅活降低，且肝細胞還可以通過(guò)分泌胰島素樣生長(cháng)因子及NOS調節NO的產(chǎn)生從而調節血管舒縮，在門(mén)靜脈高壓的形成中發(fā)揮一定的作用。
②貯脂細胞：貯脂細胞位于Disse間隙內，在肝細胞損傷時(shí)能合成除Ⅴ型膠原外的幾乎所有的細胞外基質(zhì)成分。在慢性肝損傷時(shí)貯脂細胞持續增殖，細胞數量大增，顯著(zhù)的表型變化使之轉變成肌纖維母細胞，對肝硬化的形成起主要作用。貯脂細胞的形態(tài)和超微結構特征類(lèi)似其他器官中調節局部血流的細胞，對血栓素、血管緊張素Ⅱ、內皮素Ⅰ等血管收縮物質(zhì)起反應。在某些物質(zhì)的作用下，貯脂細胞內鈣離子濃度升高，細胞收縮，調節肝血流，影響肝臟微循環(huán)。
③Kupffer細胞：肝臟微循環(huán)血管對內毒素的反應與Kupffer細胞的數量和激活程度直接相關(guān)，Kupffer細胞功能越強，肝微循環(huán)障礙越明顯。Kupffer細胞還可釋放各種血管活性物質(zhì)調節肝竇血流量。慢性肝病時(shí)肝臟Kupffer細胞防御功能減退，導致腸源性?xún)榷舅厮皆黾樱瑫r(shí)還發(fā)現Kupffer細胞表達誘導型NOS、產(chǎn)生NO，擴張血管。
④肝星狀細胞(HSC)：最近人們發(fā)現肝竇周?chē)?HSC可以調節肝竇血流，并影響肝血流阻力調節血流，NSC對肝竇血流的影響可由血管擴張劑和血管收縮劑調整。肝臟損傷特別是肝硬化總伴隨有HSC的活化及收縮，后者與肝硬化的病程成正相關(guān)。作用于HSC的物質(zhì)包括P物質(zhì)、血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、血栓素等，但內皮素(ET-1)的作用最明顯。
⑤內皮細胞：內皮細胞是肝竇壁的主要細胞，占肝臟非實(shí)質(zhì)細胞總數的44%。內皮細胞不僅是肝竇壁管道的構成成分，而且還參與了肝臟乃至全身的血流動(dòng)力學(xué)及代謝過(guò)程。在病理情況下，內皮細胞因缺血、缺氧及病毒感染受損或間質(zhì)細胞外基質(zhì)沉積壓迫時(shí)，可出現腫脹，甚至壞死，使肝竇變窄，致肝細胞血流供應減少，從而誘發(fā)或加重肝細胞損傷。受損或腫脹的內皮細胞容易被淋巴細胞、血小板或肝巨噬細胞黏附，并釋放各種蛋白分子，加重肝臟微循環(huán)障礙或激活貯脂細胞合成細胞外基質(zhì)成分等物質(zhì)。內皮細胞本身可分泌少量細胞外基質(zhì)成分，對正常狀態(tài)下窗孔結構的維持很重要，但在肝纖維化時(shí)更多地還是通過(guò)激活貯脂細胞和分泌蛋白分子而間接地起作用。也可能是肝竇毛細血管化的基礎。
⑥陷窩細胞：是肝臟中具有自然殺傷活性的大顆粒淋巴細胞，其表現特征是細胞的顯著(zhù)極性現象，具移動(dòng)活性細胞特性，有透明質(zhì)原生莢膜(hyaloplasmec protopods)，表面有微絨毛或偽足貫穿內皮細胞襯里部位，以細長(cháng)的絲狀偽足突起與內皮細胞接觸。低密度陷窩細胞能識別和殺傷腫瘤或防止腫瘤細胞轉移能力;具有抗病毒作用;在小鼠作部分肝葉切除模型的早期，發(fā)現有陷窩細胞增多，推測它可能參與肝細胞損傷后的修復再生調節過(guò)程;陷窩細胞尚能影響巨噬細胞、內皮細胞、T細胞和B細胞的增殖分裂，調節免疫反應。
陷窩細胞在肝纖維化形成中的作用不甚清楚。在自身免疫性肝炎、病毒性肝炎，或用細菌或酵母菌的細胞壁等致炎性介質(zhì)反復注射引起大鼠急性或慢性炎癥模型中和靜脈注射白細胞介素2等，均可觀(guān)察到肝臟陷窩細胞顯著(zhù)增多，但在原發(fā)性膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎中，陷窩細胞的數量則減少。可見(jiàn)陷窩細胞最多是通過(guò)間接作用而影響肝纖維化的形成。
3.門(mén)靜脈高壓的病理生理　肝臟是雙重供血：即肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈。肝臟的總血流量占心排血量的1/4左右，其中大部分來(lái)自門(mén)靜脈(占75%)，另由肝動(dòng)脈供血(占25%)。門(mén)靜脈系統血流的調節主要發(fā)生在內臟毛細血管前、肝血竇前兩個(gè)部位，前者決定門(mén)靜脈的血流量，后者決定了門(mén)靜脈血流在肝內受到的阻力。門(mén)靜脈壓力取決于門(mén)靜脈的血流量和阻力以及下腔靜脈的壓力。用公式表示為：門(mén)靜脈壓力(PPV)=門(mén)靜脈血流量(Qpv)×門(mén)靜脈血流阻力(Rpv) 下腔靜脈壓(IVCP)。
肝動(dòng)脈血在肝血竇內與門(mén)靜脈血混合。肝動(dòng)脈血在進(jìn)入肝血竇前經(jīng)過(guò)多次分支形成毛細血管，因此對動(dòng)脈血起了大幅度降壓作用，終末門(mén)小靜脈和終末肝小動(dòng)脈均有平滑肌內皮細胞，調節進(jìn)入肝血竇的血流量及其阻力。肝血竇壁的Kupffer細胞和其出口處的內皮細胞可脹縮以改變其突出于腔內的程度，調節流出到肝靜脈血液的流量和阻力。毛細血管進(jìn)入肝血竇后突然變寬。肝血竇輪流開(kāi)放，平時(shí)只有1/5的肝血竇有血流通過(guò)，肝總血流量增加時(shí)，更多的肝血竇開(kāi)放，以容納更多的血液，起緩沖作用，減少門(mén)靜脈壓力變化。以上這些因素均使血液進(jìn)入肝血竇后流速變慢，壓力降低，使肝血竇維持在低壓低灌注狀態(tài)。肝血竇內血流緩慢有利于肝細胞與血液間充分的物質(zhì)交換。
(1)門(mén)靜脈血液回流受阻后門(mén)靜脈壓力升高，身體即做出以下的反應：
①門(mén)體交通支開(kāi)放：門(mén)靜脈與體靜脈系統在胃食管交界處，直腸肛門(mén)交界處，臍周，腹膜后等處都存在著(zhù)交通支。這些交通支平日關(guān)閉，門(mén)靜脈壓力增高時(shí)這些交通支開(kāi)放，這是一種代償性反應使門(mén)靜脈的部分血液得以通過(guò)交通支回流至體靜脈。這些肝外門(mén)體靜脈自然分流的結果使門(mén)靜脈對肝臟的供血減少，大量血液不經(jīng)肝竇與肝細胞進(jìn)行交換直接流入體循環(huán)。正常門(mén)靜脈血液中含有來(lái)自胰腺的、與維持肝細胞營(yíng)養和促使肝細胞再生有密切關(guān)系的肝營(yíng)養因子(可能是胰島素和胰高糖素)。門(mén)-體自然分流的結果使門(mén)靜脈血液中的肝營(yíng)養因子不能到達肝細胞，以及其他一些物質(zhì)未經(jīng)肝臟滅活或解毒即逸入體循環(huán)。
②肝動(dòng)脈血流增加：門(mén)靜脈高壓時(shí)門(mén)靜脈回流受阻，又有肝外自然的門(mén)體分流，肝臟的總血流量減少，身體為了維持肝總血流量不變，使肝動(dòng)脈血流量代償性增加。肝總血流量中肝動(dòng)脈與門(mén)靜脈血所占的比例隨病變的發(fā)展而改變，門(mén)靜脈血所占的比例越來(lái)越下降，肝動(dòng)脈血所占比例越來(lái)越上升。
③動(dòng)靜脈短路開(kāi)放和高血流動(dòng)力改變：正常情況下，血液中有一些對血管動(dòng)力(血流量和阻力)有改變作用的液遞物質(zhì)都要經(jīng)過(guò)肝臟滅活，肝硬化引起門(mén)靜脈高壓時(shí)，肝外有自然門(mén)體分流，肝臟功能又有損害，肝內酶系統發(fā)生障礙，液遞物質(zhì)的代謝發(fā)生紊亂，大量這種液遞物質(zhì)未經(jīng)滅活即進(jìn)入體循環(huán)，使血液中的濃度增高。這些液遞物質(zhì)對肝內外血管系統不同部位的血管床和括約肌有不同的作用。有的作用于竇后，增加肝靜脈的阻力;有的作用于竇前，增加門(mén)靜脈的阻力;有的增加心排出量，減少周?chē)艿淖枇Γ黾芋w循環(huán)和內臟動(dòng)脈的血流量，并使內臟(胃、脾)的動(dòng)靜脈短路開(kāi)放，全身處于高排低阻的高血流動(dòng)力狀態(tài)，其結果使門(mén)靜脈的血流增加。這些液遞物質(zhì)均能使門(mén)靜脈的壓力進(jìn)一步升高。門(mén)靜脈高壓病人高血流動(dòng)力學(xué)的表現有：脾動(dòng)脈增粗并出現震顫，脾血氧飽和度增高，脾動(dòng)脈至脾靜脈的循環(huán)時(shí)間縮短等。此外正常人匯管區的小葉間靜脈之間靜脈短路，處于關(guān)閉狀態(tài)，門(mén)靜脈高壓時(shí)可以開(kāi)放，大量肝動(dòng)脈血通過(guò)短路流至肝內門(mén)靜脈分支，并離肝逆流而出，使門(mén)靜脈壓力更加升高，門(mén)靜脈主干從輸入血管變?yōu)檩敵鲅堋?br /> (2)由于上述病理生理變化，導致了門(mén)靜脈高壓以下3個(gè)方面的病理變化：
①脾大、脾功能亢進(jìn)：由于門(mén)靜脈系無(wú)靜脈瓣，壓力增高的血流返回導致脾臟充血性腫大。長(cháng)期脾竇充血，繼而引起脾內纖維組織增生和脾髓細胞增生，引起脾臟破壞血細胞增加，使白細胞、血小板和紅細胞數量減少，尤其以前二者下降明顯。
②側支循環(huán)的建立：肝內門(mén)靜脈血流受阻，門(mén)靜脈壓力增高，其門(mén)靜脈各屬支增粗，最終在許多部位與體循環(huán)之間建立側支循環(huán)，這些側支逐漸擴張，最后發(fā)生靜脈曲張。按解剖部位重要的有4處：
A.食管靜脈叢的曲張：可引起食管下段和胃底黏膜下層發(fā)生靜脈曲張，隨著(zhù)門(mén)靜脈壓的升高，遇有粗糙食物或胃液反流腐蝕食管黏膜或在惡心、嘔吐、咳嗽等腹內壓突然升高時(shí)，均可導致曲張靜脈突然破裂，發(fā)生急性大出血。
B.直腸上、下靜脈叢的曲張，可引起繼發(fā)性痔出血。
C.臍旁靜脈與腹壁上、下深靜脈吻合支的擴張，可引起腹壁靜脈曲張，及臍旁呈靜脈球樣擴張，即“水母頭”狀。
D.腹膜后小血管也出現明顯充血擴張。即曾楚茲(Retzius)靜脈叢擴張。
③腹水：為肝硬化進(jìn)一步加重，肝功能減退時(shí)的表現。門(mén)靜脈壓力升高時(shí)出現腹水的原因有：
A.門(mén)靜脈壓力升高，使門(mén)靜脈系毛細血管床的濾過(guò)壓增高，門(mén)脈系血液漏出增加。
B.肝硬化時(shí)，肝功能受損導致合成白蛋白減少，導致血漿膠體滲透壓降低，液體外滲。
C.肝內淋巴管網(wǎng)的壓力增高，促使大量淋巴液漏入腹腔。
D.肝功能受損，腎上腺皮質(zhì)的醛固酮和垂體后葉抗利尿激素在肝內滅活減低，影響腎小管對鈉和水的再吸收，引起水鈉的潴留。
4.門(mén)靜脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)改變　正常肝臟是由肝動(dòng)脈、肝靜脈雙重供血。其中門(mén)靜脈供血量約占絕大部分，而肝動(dòng)脈僅占少量。由于門(mén)靜脈血較一般靜脈血有較高的含氧量，肝臟的供氧來(lái)自肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈各占1/2。正常人的肝血流量在1500ml/min左右，占心臟排出量的25%～40%，其中門(mén)靜脈血流量平均為1100ml/min。門(mén)靜脈血流在肝臟血液供給方面占有十分重要的作用。門(mén)靜脈血流主要來(lái)源于腸系膜上靜脈和脾靜脈血流。正常情況下腸系膜上靜脈占整個(gè)門(mén)脈流量的2/3，而脾靜脈占1/3。門(mén)靜脈系無(wú)瓣膜，血流方向依賴(lài)于壓力梯度。正常時(shí)門(mén)靜脈系統血流全部經(jīng)門(mén)靜脈入肝(即肝向性血流)，經(jīng)肝竇回流入肝靜脈，再流至下腔靜脈。正常的門(mén)靜脈循環(huán)具有較高順應性，以適應血流的變化，減輕對門(mén)靜脈壓的影響。由于上述門(mén)靜脈血流的特殊性，各種原因引起的門(mén)靜脈系統血流阻力增大，血流量的增加超過(guò)了門(mén)靜脈循環(huán)的順應性，均可致門(mén)靜脈高壓。長(cháng)期而持續的門(mén)靜脈高壓，必然導致門(mén)靜脈血液淤滯，其血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，主要包括肝內血流變化、門(mén)靜脈血流方向的改變以及肝內、外側支循環(huán)的形成。
(1)肝內血流變化：
①肝內血管床減少，血管間隙縮小：由于肝臟纖維化、硬化，正常的肝小葉結構被破壞，代之以彌漫性肝實(shí)質(zhì)細胞變性、壞死、纖維組織增生和肝細胞無(wú)序再生形成假小葉。假小葉的形成是由于細胞外基質(zhì)(ECM)的過(guò)度沉積，形成彌漫性散在的纖維束或纖維隔，互相連接、交錯，分割原有的肝小葉形成;或包繞再生的肝細胞形成再生結節。由于肝小葉結構的破壞、再生結節的形成，膠原纖維增生、增多等因素引起肝內血管床受擠壓，扭曲變形或閉塞，導致肝內血管床減少，血管間隙縮小。不僅使門(mén)靜脈血流受阻，導致門(mén)靜脈高壓，而且還影響肝細胞代謝。
②肝內血流再分布：主要是肝動(dòng)脈-肝靜脈和門(mén)靜脈-肝靜脈交通支開(kāi)放形成吻合支。
③肝內流出道梗阻：肝竇的毛細血管化以及再生結節壓迫肝靜脈分支，血管畸變，肝小靜脈周?chē)不龋梢鸶蝺攘鞒龅拦Ｗ琛﹂T(mén)靜脈高壓的形成起到部分促進(jìn)作用。
由此可見(jiàn)，門(mén)脈高壓時(shí)可引起肝內門(mén)靜脈增寬，血流減少，血流速度減慢，門(mén)靜脈阻力增加，但肝動(dòng)脈代償性供血可增加。
(2)門(mén)靜脈血流方向的改變：門(mén)靜脈壓力超過(guò)1.96kPa(15mmHg)時(shí)即已出現門(mén)靜脈血流方向的改變，正常人門(mén)靜脈血流是向肝性血流(hepatopetal flow，Hf)。門(mén)靜脈高壓形成伊始出現雙向性血流(2次/direCTion flow，Bf)，到后期發(fā)展為遠肝性血流(hepatofugal flow，Hf)。可用超聲多普勒、放射性核素掃描、造影、穿刺置管等眾多方法測量研究。
由于門(mén)靜脈系統無(wú)瓣膜，其血流方向由壓力梯度決定，其雙向或遠肝性血流由腸系膜下靜脈流入脾靜脈的門(mén)靜脈血流量增加，脾靜脈壓上升，隨之流向肝內的門(mén)靜脈血流量也增加。這種門(mén)靜脈血液方向的改變可造成充血性脾大，脾功能亢進(jìn)、腹水及其側支短路的形成。
(3)肝內、外側支循環(huán)的形成：門(mén)靜脈高壓引起的側支循環(huán)短路分肝內短路和肝外短路。肝內短路前已述及，不再贅述。現主要介紹肝外短路。肝外短路以門(mén)靜脈-脾靜脈軸為中心，隨著(zhù)門(mén)脈高壓的形成和發(fā)展，正常情況下未曾開(kāi)放的門(mén)靜脈和體循環(huán)間毛細血管連接被迫開(kāi)放，使門(mén)靜脈血流通過(guò)門(mén)體循環(huán)間的毛細血管網(wǎng)注入體循環(huán)，即形成了門(mén)體側支循環(huán)的肝外短路達11種之多，朱雅琪等發(fā)現多達13種。現根據其臨床發(fā)生率及其臨床意義分別敘述。
①常見(jiàn)門(mén)體側支循環(huán)：
A.食管-胃底靜脈叢開(kāi)放或曲張：在胃食管交界處，門(mén)靜脈血經(jīng)胃左(冠狀)靜脈或胃短靜脈，食管靜脈至奇靜脈或半奇靜脈，回流至上腔靜脈。這個(gè)交通支的開(kāi)放就是門(mén)靜脈高壓時(shí)食管胃底靜脈曲張的由來(lái)。
B.臍靜脈重新開(kāi)放引起臍周靜脈曲張：胎兒出生后已經(jīng)閉鎖的臍靜脈重新開(kāi)放。具體途徑是：門(mén)靜脈血流由門(mén)靜脈左側支經(jīng)臍靜脈或臍旁靜脈，于臍部門(mén)靜脈通過(guò)臍孔至腹壁淺靜脈、然后向上經(jīng)腹壁上靜脈、胸壁靜脈、腋靜脈至上腔靜脈，或向下經(jīng)腹壁下靜脈、大隱靜脈至下腔靜脈。有的門(mén)靜脈高壓病人由于這個(gè)交通支的開(kāi)放在臍周?chē)梢?jiàn)一簇放散的海蛇頭或水母頭樣曲張的靜脈(caput medusae)，局部可觸及震顫或聞及靜脈雜音，稱(chēng)為克-鮑(Cruveilhier-Baumgarten Syndrome)綜合征。
C.直腸靜脈叢開(kāi)放：門(mén)靜脈血經(jīng)腸系膜下靜脈，直腸上靜脈至痔靜脈叢，然后再經(jīng)直腸中靜脈、髂內靜脈至下腔靜脈，或經(jīng)直腸下靜脈、陰部?jì)褥o脈、髂內靜脈至下腔靜脈。
D.腹膜后靜脈叢(Retizus)開(kāi)放：腸系膜上靜脈和腸系膜靜脈的腹膜后分支與下腔靜脈的肋間后靜脈、膈下靜脈、腰靜脈、腎靜脈、腎上腺靜脈或精索靜脈注入下腔靜脈。
②其他部位靜脈曲張：除上述臨床常見(jiàn)且有重要意義的靜脈曲張外，門(mén)靜脈高壓時(shí)還可伴有其他部位的靜脈曲張，也有稱(chēng)之為罕見(jiàn)部位靜脈曲張，或異位靜脈曲張。其發(fā)生與門(mén)靜脈高壓的性質(zhì)和局部解剖有關(guān)，了解這些其他部位靜脈曲張的意義在于這些曲張的靜脈也可出現自發(fā)性破裂出血，有一定的臨床指導意義：十二指腸靜脈曲張;空回腸靜脈曲張;結腸靜脈曲張;直腸靜脈曲張;腹膜靜脈曲張;膽道靜脈曲張;陰道靜脈曲張;泌尿道靜脈曲張;腸吻合口靜脈曲張。
這些靜脈曲張的發(fā)生率各家報道很不一致，一般認為在肝硬化患者門(mén)脈高壓癥時(shí)的發(fā)生率為1%～3%，肝外門(mén)靜脈高壓患者的發(fā)生率可高達20%～30%，而在門(mén)靜脈高壓患者施行腹部或盆腔手術(shù)后其發(fā)生率更高。此類(lèi)患者若再發(fā)生出血，應注意排除其他部位靜脈曲張破裂出血的可能。國內畢素棟等應用B超、彩超對12例門(mén)靜脈高壓患者少見(jiàn)異位靜脈曲張進(jìn)行超聲診斷發(fā)現有膽囊靜脈曲張4例、右膈下靜脈曲張3例、脾周靜脈曲張3例、肝門(mén)及網(wǎng)膜靜脈曲張各1例。