非甾體類(lèi)抗炎藥物性腎病

(一)發(fā)病原因
1.傳統的NSAIDs對腎臟的影響 NSAIDs對腎的多種效應與其抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)、阻斷腎內前列腺素(prostaglandins，PG)合成有關(guān)。PG是花生四烯酸的衍生物，后者是一種由膜磷脂乙酰化產(chǎn)生的二十碳四烯酸。腎臟所產(chǎn)生的PG的種類(lèi)是多種多樣的，主要種類(lèi)包括前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)、血栓素(thromboxane，TXA2)及PGE2。PG在某處合成之后即在原處發(fā)揮其生理學(xué)效應。PGE2和PGF2起初是由腎間質(zhì)細胞合成，而PGI2則由皮質(zhì)動(dòng)脈和腎小球合成。PGE2和TXA2也可由腎皮質(zhì)腎小球合成。
2.PG對腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響 可以包括以下幾方面：
(1)在體液容量正常的情況下，PG的合成率是非常低的，因此很難證實(shí)PG在腎功能維持中有何作用。
(2)當PG合成受刺激增加時(shí)，通常此時(shí)系統循環(huán)已失平衡。此時(shí)，PG通常擔當中和或緩沖作用，以拮抗導致其合成的因素對腎臟的影響。例如，血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素(皆導致血管收縮)是PGI2和PGE2合成的潛在刺激因子，而PGI2和PGE2是腎血管舒張物質(zhì)，它們可以減輕血管緊張素Ⅱ所引起的血管收縮效應。腎臟血管收縮劑和舒張劑之間的這種相互作用是動(dòng)態(tài)存在的。PG的釋放(特別是前列環(huán)素和PGE2)在基礎腎小球疾病、腎功能不全、高鈣血癥和血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素作用時(shí)釋放增加。此外，其在有效血容量不足，例如心衰、肝硬化和經(jīng)胃腸道或腎臟的鹽和水的丟失所致的容量耗竭時(shí)釋放增加。上述條件下血管擴張劑PG可以通過(guò)降低腎小球前的血管緊張性而保護腎血流，維持腎小球濾過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)，這在有效血容量不足時(shí)十分重要。而當使用NSAIDs時(shí)，補償的血管舒張作用被阻斷，血管收縮作用占主導地位，導致了腎血流下降和腎功能不全。而在腎小球性疾病中，當腎小球毛細血管通透性顯著(zhù)下降時(shí)，PG的產(chǎn)生增加可維持GFR。
PG同樣可以直接或間接影響鈉的排泄，許多研究均顯示PG有利鈉尿效應，NSAIDs則可以通過(guò)其對腎血管舒縮緊張性的調節作用部分減弱某些利尿劑的利尿鈉效應。PG同樣削弱腎臟最大程度濃縮尿液的能力，抗利尿效應由加壓素和PGE2對集合管上皮細胞的拮抗作用來(lái)調節。而應用NSAIDs可能會(huì )損害腎臟的水排泄，從而導致水潴留和低鈉血癥。PGE2和PGI2可能通過(guò)增加球旁細胞的cAMP而發(fā)揮拮抗。腎素的的作用。此外，PG可能對維持控制腎素釋放的動(dòng)脈壓力感受器和致密斑的正常功能有重要作用。臨床應用NSAIDs導致的低腎素、低醛固酮血癥狀態(tài)可以導致鉀潴留和高鉀血癥。因此，PG在腎臟血液循環(huán)中擔任十分重要角色，包括腎血管舒張，腎素分泌及鈉水排泄。以非甾體抗炎藥強有力地阻斷PG合成將引起血管緊張性增高、抗尿鈉排泄效應、抗腎素效應，以及抗利尿效應。
急性間質(zhì)性腎炎和腎病綜合征最常見(jiàn)發(fā)生于非諾洛芬(fenoprofen)，但也可以出現于其他的NSAIDs，發(fā)生機制并不清楚。對NSAIDs的遲發(fā)性過(guò)敏反應看來(lái)是一個(gè)比較合理的假設。但是為何沒(méi)有腎小球損害卻可以引起腎病綜合征卻不清楚。另一個(gè)可能的原因是，COX途徑被NSAIDs抑制，導致花生四烯酸的代謝物分流至脂氧化酶旁路并產(chǎn)生白三烯，后者可以調節炎癥并增加血管通透性，趨化T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞，活化T細胞，使之釋放毒性淋巴因子，而引起微小病變所致的腎病綜合征。
長(cháng)期服用NSAIDs可以引起泌尿系腫瘤，原因尚不清楚。有人認為腎內N-羥基化非那西丁代謝產(chǎn)物的積聚具有潛在的烷化作用，導致惡性腫瘤的發(fā)生。由于尿液的濃縮，這些代謝產(chǎn)物在腎臟髓質(zhì)、輸尿管、膀胱達到最高濃度，可能是這些部位發(fā)生腫瘤的原因。
止痛藥腎病的患者為何更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的機制尚不清楚。
3.特異性COX-2抑制劑對腎臟的影響　近年的研究發(fā)現COX有兩種同工酶即COX-1和COX-2。為了特異地阻斷病理條件下PG的合成，減少?lài)乐氐奈改c道副反應，已研制出特異性COX-2抑制劑。既往研究認為腎內生理性PG的產(chǎn)生主要是由COX-1同工酶調節;然而新的研究結果顯示COX-1和COX-2均參與腎內PG的合成，COX-1主要表達于腎臟的血管，腎小球系膜細胞，皮質(zhì)和髓質(zhì)的集合管部分。盡管COX-2的表達較COX-1的少些，但其表達位在對于維持腎功能來(lái)說(shuō)十分重要的部位。例如嚙齒類(lèi)動(dòng)物的COX-2主要表達于致密斑和皮質(zhì)升支粗段和髓質(zhì)間質(zhì)細胞，表明其在腎血管緊張性調節和腎素的釋放、調節小管吸收和調節髓質(zhì)血流方面擔當重要角色。人的腎臟皮質(zhì)中，COX-2在致密斑有低水平的表達，主要表達于腎小球內的足細胞，因此COX-2的作用可能也包括通過(guò)足細胞的收縮調節腎小球的血流動(dòng)力學(xué)改變。目前尚不清楚這些來(lái)自動(dòng)物模型的數據是否可以適用于人。在鈉吸收減少、容量耗竭、腎動(dòng)脈狹窄、活動(dòng)性狼瘡性腎炎、部分腎切除和使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑治療等情況下，腎皮質(zhì)COX-2、而不是COX-1的表達上調。此外，COX-2在腎臟的表達隨體內鈉的衰竭而減少，隨高鈉飲食而增加。
COX-2在腎臟的表達表明這一同工酶在廣泛的生理和病理條件下對維持體內水和電解質(zhì)平衡有重要作用。與之相反，由于主要表達于血管內皮，COX-1主要對腎臟血流動(dòng)力學(xué)調節有重要作用。應注意的是，在正常的生理條件下，2種COX同工酶的功能是互相交叉重疊的;如前所述，在某些腎功能更為依賴(lài)PG的生理條件下，COX-2在腎臟的表達及其作用亦增加，特異性COX-2抑制劑抑制腎內PG的合成同樣可導致腎臟副作用。因此特異性COX-2抑制劑的腎臟副作用也可能和傳統的NSAID相同。但用于健康成人，受COX-1調節的腎臟的血流動(dòng)力學(xué)卻不受影響。目前尚無(wú)COX-2抑制劑引起急性間質(zhì)性腎炎和腎病綜合征的報道。
(二)發(fā)病機制
腎臟對任何危及生命的缺血性損傷基本反應是促進(jìn)前列腺素的分泌，以至血管收縮改善，腎小球血流量減少得以恢復。當使用NSAIDs這類(lèi)抑制前列腺素合成藥物時(shí)，就可阻斷自身調節的補償機制。這種由NSAIDs引起的急性腎功能衰竭特點(diǎn)是快速發(fā)生(有時(shí)在用藥24h內發(fā)生)，一旦停藥腎功能迅速回到基礎水平。
由于前列腺素為體內重要的生物活性物質(zhì)，其合成減少必然會(huì )出現一些不良反應。髓質(zhì)和間質(zhì)細胞主要合成PGE2，拮抗抗利尿激素對水的通透性作用和維持局部血流。當出現有效血容量減少和低血鈉時(shí)，由于腎素-血管緊張素(renin-angiotensin-aldosterone，RAA)系統、腎交感神經(jīng)的激活和抗利尿激素釋放增加，機體對具擴血管作用的前列腺素的依賴(lài)性增加，此時(shí)如使用NSAIDs，則由于其抑制了前列腺素的合成，使腎臟的這一局部調節機制受損，腎灌注不能得以維持，可出現水鈉潴留、高鉀血癥等水電解質(zhì)紊亂，甚至發(fā)生急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎和腎乳頭壞死。因此，只有在某些病理情況下或合并有其他腎臟危險因素時(shí)，腎臟的血流動(dòng)力學(xué)依賴(lài)于前列腺素的調節，NSAIDs才可能對其產(chǎn)生不良影響，出現上述不良反應。這些情況包括：
1.充血性心力衰竭、肝硬化、低鈉、低血容量或有效血容量減少等所致腎低灌注壓。
2.年齡大于60歲。
3.明顯動(dòng)脈硬化或已有腎功能下降者。
4.同時(shí)合用利尿劑者。