急性早幼粒細胞白血病

(一)發(fā)病原因
原發(fā)性APL的病因目前尚未完全清楚，繼發(fā)者常見(jiàn)于應用化療和(或)放療的腫瘤患者，也有應用烷化劑和拓撲異構酶Ⅱ抑制劑引起APL的報道。繼發(fā)性APL的預后較好，其對治療的反應和長(cháng)期生存率與原發(fā)者相近，但與化療相關(guān)的AML明顯不同。
(二)發(fā)病機制
APL是白血病中對誘導分化治療反應較好的一種類(lèi)型，這與APL細胞中表達的維A酸受體(RARα)融合蛋白誘導的染色質(zhì)的改變有關(guān)。已報道的APL的5種染色體易位均累及17號染色體上的RARα基因。該基因全長(cháng)39398bp，包含9個(gè)外顯子和8個(gè)內含子。t(15;17)易位見(jiàn)于絕大多數APL患者，維A酸受體α基因與15號染色體的早幼粒細胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因，該融合基因編碼的蛋白具有不同于正常RARα等位基因編碼的野生型維A酸受體的功能。RARα基因位于染色體17長(cháng)臂2l區帶，其功能是核激素受體。維A酸結合在RAR受體元件上，轉錄調節許多基因。PML是一核蛋白，從氨基端到羧基端，包括脯氨酸豐富區、核小體定位所需的胱氨酸豐富區，形成同/異二聚體所需的螺旋環(huán)螺旋結構、核定位信號NLS以及絲氨酸、脯氨酸豐富區。PML正常位于一個(gè)稱(chēng)為POD(PML oncogenic domain)的結構(又稱(chēng)核小體，多蛋白核器)中。POD在核中呈斑點(diǎn)狀，數目15～20個(gè)。PML的功能尚未完全闡明。近來(lái)的研究認為PML通過(guò)轉錄共激活作用，具有抑制腫瘤生長(cháng)的活性，在多種凋亡途徑中，PML也可能起重要作用。在M3型AML(急性早幼粒細胞白血病)中，17號染色體上的RARα與15號染色體上的PML相互易位，即發(fā)生t(15;17)(q22;q21)。PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通過(guò)顯性負抑制作用，抑制早幼粒細胞分化成熟;②PML去定位，形成上百個(gè)細小顆粒，分布在核及胞質(zhì)中，使POD的結構破壞，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能發(fā)生障礙，導致細胞增殖，凋亡減少;③RARα正常時(shí)能與轉錄共抑制復合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR=核受體共抑制物，HDAC=組蛋白去乙酰化酶)結合。在生理劑量的維A酸作用下，RARα可以與共抑制復合物解離，起轉錄激活作用，即激活所調節的靶基因。PML-RARα可促進(jìn)RARα與共抑制復合物的結合，抑制RARα所調節的靶基因，抑制了早幼粒細胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。在治療劑量下，ATRA可降解PML-RARα。此外，ATRA還可使共抑制復合物與RARα分離，進(jìn)而募集共激活(coactivators)復合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有強烈的組蛋白乙酰化酶活性，使組蛋白乙酰化。組蛋白乙酰化后，轉錄激活靶基因的功能恢復，早幼粒細胞乃分化成熟。
1%～2%的APL有變異型t(11;17)(q23;q21)，使11號染色體上的早幼粒細胞白血病鋅指基因(PLZF)與位于17號染色體上的RARα基因融合。迄今報道的所有患者體內同時(shí)表達PLZF-RARα和RARα-PLZF兩種融合蛋白，提示t(11;17)(q23;q21)APL發(fā)病可能需要RARot-PLZF融合蛋白發(fā)揮相應的作用。t(11;17)(q23;q21)APL對ATRA不敏感。更少見(jiàn)的變異性染色體易位有t(5;17)(q35;q21)導致NPM(nucleophosmin)與RARα基因融合;t(11;17)(q13;q21)產(chǎn)生NuMA-RARα融合基因;dup(17)(q21.3-q23)產(chǎn)生STATSb-RARα融合基因。前2種易位的患者對ATRA敏感，但ATRA對STAT5b-RARα融合基因陽(yáng)性患者無(wú)效。
APL融合基因的致白血病作用已在轉基因動(dòng)物模型得到證實(shí)。hMRP8或人組織蛋白酶G(human cathepsin G)微基因調控下表達PML-RARα的hCG-PML-RARα轉基因小鼠在出生后約1年發(fā)生APL樣白血病，而hCG-PLZF-RARα轉基因小鼠在出生后3～12個(gè)月發(fā)生慢性粒細胞白血病樣病變，伴骨髓內早幼粒細胞增多;而同時(shí)表達PLZF-RARα和RARα-PLZF的轉基因小鼠才發(fā)生類(lèi)似人類(lèi)的APL;NPM-RARα轉基因小鼠在出生后1年出現典型APL或慢性粒細胞白血病樣病變。