遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏

(一)發(fā)病原因
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏多由凝血因子生物減少，其凝血缺陷的病因是分子結構異常，基因突變所致。
(二)發(fā)病機制
FⅦ是依賴(lài)維生素K的凝血因子，是外源性凝血途徑的重要組成部分。編碼FⅦ蛋白的基因位于13號染色體長(cháng)臂(13q34)，長(cháng)度為12.8kb，緊靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb處，由9個(gè)外顯子(1a、1b、2～8)和8個(gè)內含子組成。前導(prepro-leader)序列由外顯子1編碼，含38或60個(gè)氨基酸，這種數量不同是由于外顯子1b是一個(gè)可選擇性剪接外顯子，約90%的FⅦ mRNA不轉錄外顯子1b，只轉錄外顯子1a。外顯子2編碼Gla區;外顯子3編碼一個(gè)小的疏水區;4、5號外顯子編碼EGF區;6～8號外顯子編碼催化區。
1.正常分子結構 成熟的FⅦ是由406個(gè)氨基酸組成的單鏈糖蛋白酶原。它的信號肽和前體肽由蛋氨酸(甲硫氨酸)-38精氨酸-1共38個(gè)氨基酸殘基組成。在血管受損后，組織因子(TF)暴露，FⅦ或活化FⅦ(FⅦa)與TF形成復合物，在FⅩa、凝血酶等作用下，FⅦ在精氨酸152-異亮氨酸153位點(diǎn)裂解成丙氨酸1-精氨酸152的輕鏈和異亮氨酸153-脯氨酸406的重鏈而被活化。輕鏈和重鏈由一個(gè)二硫鍵連接(135和262位半胱氨酸間的二硫鍵)。FⅦ分為4個(gè)結構區域：γ-羧基谷氨酸(Gla)區、2個(gè)表皮生長(cháng)因子樣區(EGF)和催化區。Gla區由氨基末端約40個(gè)氨基酸組成。10個(gè)Gla是F Ⅶ與Ca2 結合和發(fā)揮功能所必需的。2個(gè)EGF區各由45個(gè)氨基酸殘基組成，分別含有3個(gè)二硫鍵。該區63位上的門(mén)冬酰胺酶要經(jīng)過(guò)β羧基化變成β羧基門(mén)冬酰胺酶。這一過(guò)程是在蛋白質(zhì)轉譯完成后進(jìn)行的，其功能尚不清楚。EGF1為FⅦ與TF結合所必需，在EGF1區還含有一個(gè)不依賴(lài)于Gla的Ca2 高親和力結合部位。催化區包括激活區和蛋白酶區，激活區是FⅦ被激活為FⅦa的部位，而蛋白酶區是識別并裂解底物(FⅨ、FⅩ、FⅦ)的部位。催化區的組氨酸-193、天門(mén)冬氨酸-242和絲氨酸-344組成絲氨酸蛋白酶所特有酶活性中心，是維持FⅦ功能和結構的重要部分。
FⅦ酶原經(jīng)過(guò)有限蛋白水解而成為具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在體內激活的具體機制目前尚不清楚，但是，很明顯FⅦ在與它的輔因子TF結合后很快便被活化。TF是膜內蛋白，在與血液接觸的細胞中是不表達的，但是，血管外的細胞和細胞外基質(zhì)中均有表達。在炎性細胞因子作用下，可以誘導單核細胞和內皮細胞表達TF。當血液與TF接觸時(shí)，如損傷或炎癥部位，FⅦ便很快被激活成為FⅦa。FⅦa與TF復合物隨后裂解并活化FⅩ和FⅨ啟動(dòng)凝血過(guò)程。因子Ⅶ缺乏導致外源性凝血機制啟動(dòng)過(guò)程的障礙。
2.基因突變 遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏可能是由于FⅦ合成減少或缺如。將FⅦ的抗原檢測和功能檢查比較后發(fā)現，約20%患者有FⅦ的功能障礙。據最新的FⅦ數據庫統計，FⅦ突變有124種，包括錯義、無(wú)義、剪切位點(diǎn)、啟動(dòng)子、小的插入和缺失6種突變。其中錯義突變占70%，缺失突變占10%，剪接位點(diǎn)突變占9%，啟動(dòng)子突變占6%，其他的為插入突變和無(wú)義突變。在非相關(guān)患者中頻率較高的突變有R79Q/w、6071G大于A(yíng)、Q100R、10553～10554insCTCAGCGCACGAC、10553～10568del、A244C、A294V、M98I、R304Q、C310F、G342E、T359M和11125del9。其中，R79Q/W、6071G大于A(yíng)、A244C、R304Q、T359M 5種突變發(fā)生在CpG突變熱點(diǎn)上。突變部位多在外顯子，其次是在剪接位點(diǎn)，在啟動(dòng)子區發(fā)生的突變(如-61T大于G)也可導致重型因子Ⅶ缺乏，發(fā)生在內含子區的突變較少，也有凝血因子Ⅶ缺乏是由于兩種不同的突變復合雜合導致的。
需要注意的是，FⅦ基因的多態(tài)性也能對FⅦ：C和FⅦ：Ag水平造成影響，FⅦ353多態(tài)性(M2)可以使FⅦ分泌效率降低，使Ⅶ水平降低48%，而-323P0/P10多態(tài)性可通過(guò)影響FⅦ轉錄速率而降低FⅦ水平。由于這些多態(tài)性的存在可使凝血因子Ⅶ缺乏的臨床表型更嚴重。絕大多數的FⅦ基因剔除小鼠都可以正常的存活和發(fā)育，僅有極少部分在出生前后死亡。
上海瑞金醫院上海血液學(xué)研究所對因子Ⅶ缺乏家系進(jìn)行研究，發(fā)現11514位C→T導致Thr359Met，ASPCR證實(shí)先證者及其子攜帶雜合子突變基因。該突變?yōu)閲H首次報道。