獲得性血友病

(一)發(fā)病原因
約50%的AH患者既往身體健康，無(wú)任何病因可查。另有50%的患者是繼發(fā)于其他疾病。與AH相關(guān)的最常見(jiàn)疾病是自身免疫性疾病、圍生期、惡性腫瘤、藥物反應(青霉素及其衍生物)和皮膚疾病。近年確認手術(shù)可能是AH的促發(fā)因素。Rizza等曾調查牛津血友病中心10年間收治的240例AH患者，結果發(fā)現98例有相關(guān)性疾病，其中惡性腫瘤24例，風(fēng)濕性疾病16例，產(chǎn)后11例;Delgado等研究過(guò)去15年間Medline收錄的20篇有關(guān)AH的回顧性和前瞻性文章，總結234例患者的臨床特征，發(fā)現與腫瘤相關(guān)的有43例(18%)，與產(chǎn)后相關(guān)的有34例(15%)，與自身免疫性疾病相關(guān)的有22例(9%)，其他原因或未明確原因的有135例(58%)。
(二)發(fā)病機制
目前，對FⅧ自身抗體產(chǎn)生的原因不是完全清楚。可能與機體的免疫功能失調有關(guān)，但是，每一種疾病中抗體產(chǎn)生的機制可能不完全相同。
1.自身免疫性疾病 FⅧ自身抗體可見(jiàn)于多種自身免疫性疾病(表1)。抗體產(chǎn)生機制：全身自身免疫性疾病相關(guān)的炎性活動(dòng)導致急性相反應蛋白被抗原提呈細胞提呈給免疫系統，導致自身抗體的產(chǎn)生。FⅧ就是這樣一種蛋白，可以部分解釋獲得性凝血因子抗體較常見(jiàn)于FⅧ而不是其他凝血因子。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的FⅧ自身抗體滴度通常較高，且不經(jīng)治療或單用潑尼松治療不會(huì )降低，大多數患者需加用一種烷化劑以消除抗體。
2.妊娠后出現FⅧ自身抗體 常為初產(chǎn)婦，占2.5%～14%。表現為分娩后1～4個(gè)月內出血，也有產(chǎn)后1年才出血的報道。大多數患者體內自身抗體滴度較低，平均約為20 Bethesda單位(BU)。如抗體滴度小于5BU，則抗體一般會(huì )自行消失，再次妊娠時(shí)不再出現;如滴度大于10BU，則抗體可持續數年，且對激素、靜脈注射丙種球蛋白制品、細胞毒藥物治療效差。該組患者的死亡率較低，為0～6%。抗體的出現機制可能是因為：
①妊娠導致機體免疫狀態(tài)發(fā)生改變，來(lái)自胚胎的FⅧ通過(guò)胎盤(pán)滲漏至母體，被作為外來(lái)抗原導致母體產(chǎn)生FⅧ抗體;
②自身免疫性疾病出現的前兆;
③與胎盤(pán)分泌的因子有關(guān)。
3.惡性腫瘤 約占10%，見(jiàn)于實(shí)體瘤或血液腫瘤尤其是淋巴增殖性疾病包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、紅白血病、骨髓纖維化、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、Castleman病。抗體產(chǎn)生機制：T細胞對未知抗原或B細胞與T細胞間相互作用產(chǎn)生異常反應導致免疫功能失調。例如，CLL患者的白血病克隆或低度淋巴瘤患者的腫瘤性B細胞通過(guò)未知機制產(chǎn)生異常的FⅧ或抗原激發(fā)機體產(chǎn)生針對正常FⅧ的抗體反應。CLL患者CD5 的B細胞亞群擴增導致針對FⅧ的抗體產(chǎn)生增加;也有可能就是B細胞產(chǎn)生這些抗體。紅白血病患者則是白血病克隆導致T細胞和NK細胞功能調節失常。這些細胞，尤其是CD4 T細胞亞群在識別外來(lái)抗原、監視由B細胞產(chǎn)生的抗體方面起重要作用。免疫系統方面這些異常可解釋克隆性疾病，如紅白血病和骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征中出現的針對FⅧ的自身抗體。AH與實(shí)體瘤的關(guān)系尚有爭論。有作者認為，實(shí)體瘤患者與是否有FⅧ抗體無(wú)因果關(guān)系，因為免疫抑制治療可消除大多數患者體內抗體，而手術(shù)切除腫瘤僅使得極少數患者體內抗體消失，治療腫瘤不能有效地清除抗體。免疫抑制治療的療效支持FⅧ自身抗體是機體對腫瘤的自身免疫反應這一假說(shuō)。因為在老年人或腫瘤患者中，各種因素可以改變機體免疫狀態(tài)導致自身免疫性疾病的發(fā)生，免疫耐受減低導致病理克隆的增殖或自身抗體的產(chǎn)生。但是，也有作者認為，治療腫瘤可以清除抗體;如抗體持續存在，則是因為腫瘤處于晚期或轉移，是一種副癌綜合征的表現，用免疫治療也無(wú)效。
4.一些藥物 如抗生素(青霉素、磺胺類(lèi)藥、氯霉素)和抗驚厥藥(苯妥英鈉)與FⅧ自身抗體的關(guān)系已被確認。通常，這類(lèi)抗體在高敏反應后出現，停藥后不久就消失。有報道CML者應用IFN-α治療后出現自身抗體。然而，此類(lèi)現象的病理生理機制不清楚。
5.手術(shù) 手術(shù)導致FⅧ自身抗體產(chǎn)生的原因可能是：①與外傷、組織損傷有關(guān);②伴隨手術(shù)的免疫功能失調;③對麻醉藥或其他藥物的反應。