甲狀腺乳頭狀癌約占甲狀腺癌病理類(lèi)型的85%以上，其中甲狀腺微小乳頭狀癌（papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC)是甲狀腺乳頭狀癌中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，被WHO定義為最大直徑≤10mm的甲狀腺乳頭狀癌，有報道稱(chēng)目前其幾乎占到了甲狀腺乳頭狀癌的近一半[1-2]。

既往PTMC主因聲嘶、頸部淋巴結腫大或切除甲狀腺良性病變時(shí)偶然發(fā)現而被病理檢查所證實(shí)，及通過(guò)影像學(xué)進(jìn)行其他檢查或在尸檢中偶然發(fā)現（隱匿癌）。有尸檢材料證實(shí)，隱匿性甲狀腺乳頭狀癌的最大徑多為3.0~9.9mm,檢出率為0.5%~5.2%。而30歲以上的健康婦女中PTMC的發(fā)病率為3.5%,接近當時(shí)尸檢中隱匿癌的發(fā)病率及1000倍于臨床甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率（1.9/100000~11.7/100000,女性）[3-4]。近年來(lái)PTMC常因行甲狀腺超聲檢查及在頸動(dòng)脈粥樣硬化等的評估中被發(fā)現，PTMC的發(fā)現率明顯提高。盡管PTMC的發(fā)病率存在地域上的不同，但在全球范圍內PTMC的發(fā)病率均有明顯的增加。有報道稱(chēng)在美國PTMC的發(fā)病率近年來(lái)增加了4倍以上，這不僅是由于敏感的甲狀腺超聲檢查的增多、超聲引導下細針穿刺活檢（fineneedleaspirationbiopsy)病理檢查的開(kāi)展，也與肺瘤發(fā)病數量的絕對增多有關(guān)[4]。這些發(fā)現引發(fā)了重要的臨床問(wèn)題，即如何處理這些小而低風(fēng)險的PTMC。一方面由于大多數PTMC表現為良性臨床經(jīng)過(guò)，通常為惰性及無(wú)害，但另一方面卻有極少數PTMC的臨床表現的乳頭狀癌，顯示出侵襲性的臨床病理特點(diǎn)，如伴有頸部淋巴結的轉移（可巨大）及復發(fā)等，造成臨床治療方案的不統一及爭議。因而，尋找鑒別這些侵襲性病例的標志物，尤其在術(shù)前有助于指導PTMC的治療、分層管理及判斷預后，正引起國內外同行的廣泛關(guān)注[5]。

PTMC可出現頸部淋巴結轉移，有報道稱(chēng)轉移率為8.1%~56.0%[6-8]。大量觀(guān)察顯示PTMC出現頸部淋巴結轉移的高危因素包括：男性、發(fā)病年齡<45歲、有甲狀腺葉外浸潤、雙側病變、多種病理亞型（囊內型、彌漫硬化型、嗜酸細胞型、高細胞型、柱狀細胞型及鞋釘樣型）、BRAFV600E、人類(lèi)端粒酶逆轉錄酶（hTERT)突變陽(yáng)性、病理分期3期/4期及多灶性[9]。當伴有這些高危因素時(shí)可推薦實(shí)施預防性頸淋巴結清掃及積極的治療和隨訪(fǎng)，當確認存在多灶性病變時(shí)應與傳統的甲狀腺乳頭狀癌等同，尤其是多個(gè)病灶總體積>1cm3時(shí)[10]。腫瘤原發(fā)部位與頸部淋巴結轉移的相關(guān)性也有報道。腫瘤位于甲狀腺中間1/3的中部、直徑>5mm、中青年、男性、葉內多灶、包膜浸潤等因素均與頸部中央區淋巴結轉移相關(guān)，其中腫瘤位于甲狀腺中1/3中部的PTMC其中央區淋巴結轉移率最高（57.5%),腫瘤位于峽部者轉移率居第二位(44.3%)；腫瘤位于甲狀腺上葉、中1/3中部及直徑>5mm與側頸部淋巴結轉移率相關(guān)，其中位于甲狀腺上葉及中1/3中部者側頸部淋巴結轉移率分別為8.6%及8.3%。如伴有巨大淋巴結轉移或甲狀腺包膜外浸潤的PTMC便具有癌特有的高風(fēng)險及預后[11]。同時(shí)伴有或不伴有淋巴細胞性甲狀腺炎的PTMC兩者頸部淋巴結的轉移率分別為10.4%和6.7%，前者頸淋巴結轉移率較高，提示伴有淋巴細胞性甲狀腺炎可能作為頸部淋巴結轉移的風(fēng)險因子，建議對同側頸中央區淋巴結進(jìn)行預防性清掃，但兩者差異無(wú)統計學(xué)意義[6,12—13]。

在免疫組織化學(xué)染色方面，早期觀(guān)察發(fā)現出現轉移的PTMC其獨特的免疫組織化學(xué)表型為p27表達的缺失及cyclinD1的高表達。Nakamura等[14]在出現轉移的病例中發(fā)現E-cadherin的陽(yáng)性率為78.5%，其在腫瘤浸潤的表達明顯高于腫瘤中央部分，在淋巴結轉移灶中則腫瘤邊緣表達少見(jiàn)。提示E-cadherin的表達與侵襲性的邊界有關(guān)，具有內在的惡性潛能，但轉移癌胞或許經(jīng)歷了上皮-間質(zhì)轉化及間質(zhì)-上皮轉化的過(guò)程。Kunavisarut等[15]觀(guān)察表明，上皮細胞粘附分子（EpCAM)在非轉移組呈強陽(yáng)性表達，在轉移組則明顯變弱，在非轉移組為陰性表達，而在轉移組呈陽(yáng)性表達，說(shuō)明EpCAM的表達缺與PTMC頸部淋巴結轉移相關(guān)。Kim等[16]觀(guān)察到COX2在PTMC組織中的表達最強，且在淋巴結陰性者表達較陽(yáng)性者高，而其在甲狀腺間變性癌組織中的表達率最低，認為COX2的表達可提示甲狀腺癌的早期階段。

對一組4000例PTMC病例資料進(jìn)行Meta分析的結果證實(shí)其復發(fā)率為3.3%[17]。關(guān)于PTMC出現復發(fā)的相關(guān)因素目前報道較少，有人認為甲狀腺外浸潤（T3）是影響復發(fā)的獨立因素，75%以上的復發(fā)病例中同時(shí)伴有頸部淋巴結的轉移，而某些伴有巨大淋巴結轉移的病例會(huì )引起復發(fā)，并可引起癌相關(guān)性死亡。故更新的TNM分期系統更強調淋巴結轉移而非腫瘤直徑對提示預后的重要性[18]。

目前對PTMC的切除范圍尚有爭議。有報告發(fā)現，對319例行甲狀腺全切術(shù)后的PTMC病例中有77例（24.1%)為雙側性，認為腫瘤直徑≥5mm及單葉多灶為雙側性PTMC的獨立預后因素，對這部分患者考慮行甲狀腺全切可能更多獲益[19]。類(lèi)似的觀(guān)察也支持對多灶性PTMC的治療同傳統的甲狀腺乳頭狀癌，觀(guān)察發(fā)現75%伴有頸部淋巴結轉移的PTMC病例為多灶性，也有處于N0PTNM的多灶性病例，它們在甲狀腺全切后5年內不同時(shí)間發(fā)生了轉移[19]。

在對PTMC的治療態(tài)度方面，以日本甲狀腺專(zhuān)科醫院Kuma醫院為代表的觀(guān)點(diǎn)認為多數PTMC不生長(cháng)或生長(cháng)緩慢，可以進(jìn)行積極地觀(guān)察（1~2次超聲檢查/年），極少數病例出現進(jìn)展信號（腫塊增大>3mm、頸部淋巴結轉移征象等）后再行手術(shù)也為時(shí)不晚。這樣可將非傳統的處理回歸經(jīng)典的外科治療，避免不必要的手術(shù)。因外科治療可出現并發(fā)癥并浪費不必要的社會(huì )醫療資源[20]。確定和診斷低風(fēng)險PTMC后即刻手術(shù)可能招致大部分患者的過(guò)度治療。一組對2000例低風(fēng)險PTMC病例進(jìn)行隨訪(fǎng)22年，其中密切隨訪(fǎng)的1235例患者中，10年內僅8%的病例出現腫瘤原發(fā)灶增大3mm以上，3.8%的病例顯示異常淋巴結腫大及出現轉移，無(wú)死亡病例，故對于PTMC患者強烈推薦以觀(guān)察作為首選[21]。一種觀(guān)點(diǎn)則認為甲狀腺全切或近全切為PTMC的治療選擇，目的是摧毀多灶性病變及減少復發(fā)的可能性。觀(guān)察發(fā)現PTMC呈多中心者達24.2%(37/138)、淋巴結轉移率達48.1%，支持甲狀腺全切及頸部淋巴結清掃為最佳治療方案[21]。

Chang等[22]報道613例PTMC病例手術(shù)后發(fā)現239(39.0%)有中央區淋巴結轉移，術(shù)中并發(fā)癥永久性喉返神經(jīng)損傷、低血鈣及術(shù)后大出血各2例，認為在可接受范圍內，中央區淋巴結清掃可用于全部PTMC病例。

已報道PTMC中BRAFV600E、平均突變率為47.8%(29%~83%)，可見(jiàn)于77%的進(jìn)展期及32%無(wú)進(jìn)展期的PTMC病例[2，7，18]。突變狀PTMC大小、多灶、腺葉外浸潤、淋巴結轉移及進(jìn)展相關(guān)，已成為高特異性的診斷標志物及有價(jià)值的預后因子用于PTMC的風(fēng)險評估，并已在液基細胞學(xué)檢查標本中獲得成功，為術(shù)前提示PTMC的生物學(xué)行為、支持侵襲性術(shù)式提供了依據[23]，其以免疫組織化學(xué)染色替代方法也已可行。

關(guān)于術(shù)中冷凍病理診斷PTMC，其前提條件仍應強調遵循取材規范，注意對送檢標本的全面檢查，包括平行及書(shū)頁(yè)狀的切開(kāi)，每片厚度不應超過(guò)5mm，應對每片組織仔細檢查，輕柔的觸摸是否有小結節，尤其注意白色小結節、結節是否有包膜、包膜情況、結節與周?chē)谞钕僦g的關(guān)系等[24]。即使如此，由于PTMC體積小，在大體檢查時(shí)仍常被漏掉。有研究結果顯示術(shù)中冷凍病理診斷PTMC的敏感性低[25]，文獻報道僅為36.3%[26]，總體甲狀腺腫塊冷凍延遲診斷率為46%[27]。故PTMC在術(shù)中冷凍診斷中常有遺漏而延遲診斷的情況。甲狀腺術(shù)中冷凍的診斷價(jià)值更多地是在于確認有無(wú)淋巴結轉移和甲狀旁腺，而不是對甲狀腺腫物的術(shù)式選擇上，應提請臨床醫師注意。另外，PTMC在術(shù)中冷凍切片鏡下觀(guān)察時(shí)應注意多數病例不見(jiàn)包膜，但也可出現纖維包裹型PTMC；直徑<1mm的腫瘤常見(jiàn)濾泡結構而缺少間質(zhì)硬化，>2mm者則常見(jiàn)間質(zhì)纖維組織的增生。

最近包括24位病理學(xué)家等專(zhuān)家在內的研究組提出了“伴乳頭樣核的非浸潤性濾泡性甲狀腺腫瘤(noninvasivefollicularthyroidneoplasmwithpapillary-likenuclearfeatures，NIFTP)的概念，將既往的包膜內濾泡型乳頭狀癌從癌中區分出來(lái)，認為不需切除全部的甲狀腺、不需放射治療、甚至不需要定期復診[28]。其可能對纖維包裹型PTMC的診斷和治療策略也會(huì )帶來(lái)新的調整，有待臨床和病理實(shí)踐的再驗證。

綜上所述，男性患者、年齡<45歲、腫直徑>5mm、出現甲狀腺包膜外浸潤、雙側發(fā)生、多灶性病變、特殊病理亞型、BRAFV600E突變陽(yáng)性、cyclinD1陽(yáng)性表達等因素是PTMC出現淋巴結轉移和預后較差的危險因子。尚有人報道病灶內出現小灶狀壞死和骨化也可見(jiàn)于遠處轉移病例。這些結論反映出對PTMC臨床病理學(xué)、診斷與預后判斷的觀(guān)察等當面的觀(guān)察歷史由來(lái)已久，但其明顯增高的發(fā)病率及少數病例呈惡性經(jīng)過(guò)的現狀帶來(lái)的處理原則的爭議和挑戰，使得對PTMC的深入探索方興未艾[28—29]。病理學(xué)檢查對PTMC在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后診療策略的確定上都發(fā)揮著(zhù)引領(lǐng)作用，病理檢查診斷報告應盡可能對PTMC的病變特征做出全面描述。期盼病理學(xué)研究能在更深層次上為PTMC的防治提供新的理論依據。