摘要

橋本甲狀腺炎（HT）合并甲狀腺癌的發(fā)病率逐年增高，尤其以合并乳頭狀微小癌（PTMC）最多見。HT的炎性微環(huán)境中的免疫反應既可為PTMC的誘因，又可對PTMC的進展起抑制作用，故HT合并PTMC時仍主張外科處理，但其手術時機和手術范圍尚存爭議。

HT合并PTMC時手術應在遵循指南的基礎上，強調個體化診療。一般對于單側葉單發(fā)PTMC且無高危因素者，主張行患側腺葉+峽部切除術；對于HT病史長、甲狀腺自身抗體和促甲狀腺激素（TSH）水平明顯升高、證實雙側多灶癌、伴有頸淋巴結轉移或已有遠處轉移者，則須行全甲狀腺切除術。在行腺葉切除同時，應行同側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃；對于頸側區(qū)腫大淋巴結，原則上在獲取證據(jù)后再行清掃。由于合并HT時甲狀腺腺體增大、易出血、中央?yún)^(qū)淋巴結增生，使手術難度增高，喉返神經(jīng)及甲狀旁腺損傷風險增加，故強調綜合應用現(xiàn)代外科技術以提高手術安全性。

甲狀腺癌可并發(fā)甲狀腺炎、腺瘤、結節(jié)性甲狀腺腫等良性疾病，其中以合并橋本甲狀腺炎（Hashimotothyroiditis，HT）最常見。近年來，全球范圍內(nèi)大量的流行病學調查均顯示，HT合并甲狀腺微小癌（thyroidmicrocarcinoma，TMC）尤其是乳頭狀微小癌（papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC）的比例逐年增高，國外文獻報道為0.5%~58.0%，國內(nèi)文獻報道為14.9%~62.9%。然而，目前國內(nèi)外尚無指南就HT合并甲狀腺癌的診療方式提供循證醫(yī)學指導，在臨床診治中面臨挑戰(zhàn)。本文結合筆者臨床經(jīng)驗及文獻，探討HT合并PTMC的臨床特點和外科診治策略。

1、HT合并PTMC的生物學與臨床特征

HT與甲狀腺癌關系密切，但其確切的發(fā)病機制目前仍不清楚。已有多項研究指出，其發(fā)病機制可能與免疫、內(nèi)分泌、高碘攝入、放射史、原癌基因RET突變及重排、抑癌基因p63及CK19異常表達等有關。在不同的機制探討中，HT與甲狀腺癌的關聯(lián)性主要出現(xiàn)兩種截然不同的觀點：一是認為HT或許是甲狀腺癌的癌前病變，HT導致或誘發(fā)出現(xiàn)甲狀腺癌，分子水平的研究在HT中檢測出甲狀腺癌發(fā)生過程中特異性的基因改變，如RET/PTC重排、BRAF基因突變等。二是認為由于自身免疫應答反應可抑制或殺傷癌細胞，HT對腫瘤細胞的生長和轉移反而起到一定的抑制作用，從而使甲狀腺癌表現(xiàn)出微小癌灶、侵襲性低、淋巴結轉移發(fā)生率低以及預后較好等臨床特征。

一項包含38個研究、10648例分化型甲狀腺癌（PTC）的Meta分析顯示，共有2471例（23.2%）HT合并PTC，且多見于女性病人（OR=2.7，P<0.001）；具有多灶性（OR=1.5，P=0.010）、腺外浸潤（OR=1.3，P=0.002）和淋巴結轉移（OR=1.3，P=0.041）發(fā)生率低的臨床特點；相對于未合并HT者，合并HT的PTC病人的無復發(fā)生存期顯著提高（HR=0.6，P=0.001）。

2、HT合并PTMC時須綜合評估病情

HT合并PTMC時因其復雜的病理性質而診斷困難。病情評估應注意以下幾點。

（1）病史：HT的病程與甲狀腺癌的發(fā)生具有相關性，HT的病程越長，發(fā)展為甲狀腺癌的危險性越大，故須加強對HT病人的定期復查。

（2）血清學檢查：甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）是甲狀腺自身免疫功能紊亂的標志，其水平明顯升高提示甲狀腺細胞破壞以及淋巴細胞浸潤，是HT疾病特征及病情活動的指標，應動態(tài)監(jiān)測。

（3）超聲檢查：多數(shù)TMC的超聲特征僅表現(xiàn)為極低回聲，在HT彌漫性的低回聲改變中難以鑒別；而HT的低回聲合并纖維化易被誤認為甲狀腺癌的沙粒樣鈣化表現(xiàn)。臨床上HT合并PTMC利用超聲檢查進行診斷的誤診率可達34.2%，顯著高于正常背景下誤診率（21.5%）。因此，對于超聲檢查提示不規(guī)則或邊界不清、局限性低回聲區(qū)以及伴鈣化者，應高度重視合并癌灶甚至多灶的情況。彌漫性HT背景下的部分高回聲和斑片型HT背景中的低回聲不均區(qū)也不能放松警惕，須仔細鑒別。

（4）細針穿刺活檢（fineneedleaspirationbiopsy，F(xiàn)NAB）：甲狀腺癌合并HT行FNAB的優(yōu)勢在于可以對腫瘤較小、位置較偏的病人進行診斷，但須注意，在HT的復雜背景下，其診斷惡性的敏感度、特異度和準確率分別為80.0%、40.0%和50.0%，低于不合并HT的甲狀腺疾?。?3.0%、92.0%和95.0%）。當癌灶不明顯、穿刺取材的病灶較局限或診斷過程中細胞圖像不典型、診斷證據(jù)不充分時，建議重復穿刺，以免漏診。

（5）冰凍病理學檢查：甲狀腺病灶和中央?yún)^(qū)淋巴結的術中冰凍病理學檢查結果能反映腫瘤的生物學行為，以及淋巴結轉移的風險，為手術方式選擇提供個體化的信息。但術中冰凍學病理檢查有漏診風險，有文獻報道診斷準確率僅為78.4%，筆者醫(yī)院術中冰凍病理學檢查診斷準確率約為85.0%。這與腺體多結節(jié)改變、癌灶較小有關。術者應結合超聲檢查情況，為病理科醫(yī)師標記重點檢視病灶，提高對合并TMC的警惕性，充分取材，結果與穿刺細胞學檢查結果不符時，應重復取材以確認。

3、HT合并PTMC時應合理制定外科治療策略

由于HT合并PTMC特殊的臨床特征，致使在具體手術方案決策上存在困惑。一方面，合并HT使PTMC在炎癥背景下具有微小性、多灶性、隱匿性的特點；另一方面，HT的炎性浸潤使手術難度增加，同時PTMC的預后趨于更好。因此，HT合并PTMC的外科處理須強調權衡利弊，合理制定策略。

3.1甲狀腺切除范圍

對HT合并PTMC存在多種手術方式。國內(nèi)部分研究主張采用全甲狀腺切除術，認為全切除可有效地避免腫瘤病灶遺漏，防止腺體復發(fā)或癌變。朱有志等認為，HT合并甲狀腺癌病人術前超聲檢查顯示多發(fā)結節(jié)居多、診斷難度較大。若術后殘留較多腺體，會影響術后隨訪的準確判斷，且再次手術的難度顯著增加，無論對醫(yī)生還是病人均是極大的考驗。但值得思考的是，對合并HT的PTMC病人行全甲狀腺切除術是否有過度治療的傾向。2015年版美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南指出，TMC若不合并腺外浸潤，且術前檢查不合并淋巴結轉移（cN0），推薦初始手術方案選擇腺葉切除術。美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡（NCCN）指南、日本內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會（JAES）指南等更新后，對TMC的治療方式也趨向于保守，對于低危PTMC推薦行甲狀腺腺葉切除術（若為雙葉或多灶性，則行全甲狀腺切除術）。此外，國內(nèi)外指南均未將合并HT視為PTMC應接受擴大手術的指征。

筆者認為，HT合并PTMC時手術應在遵循現(xiàn)有指南的基礎上，強調個體化原則，以去除病灶、降低手術風險、提高生活質量為手術宗旨。一般對于術前確診或術中冰凍病理學檢查證實單側葉單發(fā)PTMC且無高危因素者，主張患側腺葉+峽部切除；對于HT病史長、甲狀腺自身抗體（如TPOAb）和促甲狀腺激素（TSH）水平明顯升高、證實雙側癌、多灶癌、伴有頸淋巴結轉移或已有遠處轉移者，則須行全甲狀腺切除術。

3.2頸淋巴結清掃范圍

對于頸部淋巴結清掃策略，也應在現(xiàn)有指南的規(guī)范下，強調個體化治療模式。通過影像學檢查、FNAB獲取證據(jù)或綜合分析個體風險因素來決定。合并HT是否為淋巴結轉移的高危因素，尚無定論。Oh等對韓國5378例PTC手術病人數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，HT合并PTC病人淋巴結受累發(fā)生率高于未合并HT者（41.3%vs.35.7%）。Lee等研究顯示，合并HT組的淋巴結轉移發(fā)生率顯著低于未合并組（OR=1.3，P=0.041）。分析原因可能是甲狀腺淋巴細胞浸潤及血漿中淋巴細胞滲出，限制了腫瘤的生長和轉移，同時在免疫應答的過程中，癌細胞可能被損傷和破壞。故認為合并HT可對PTMC的轉移有一定的限制作用，預后較好，為避免發(fā)生手術并發(fā)癥，可不必同期行預防性淋巴結清掃，待發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移后再行清掃。但也有研究認為初期手術的徹底性十分重要，可降低術后發(fā)生淋巴結轉移的風險，提高手術效果，又可避免再次手術時因術后瘢痕粘連及淋巴結復發(fā)范圍較大而使手術風險性增高，故主張同期行淋巴結清掃。

筆者單位以往收治147例HT合并甲狀腺癌病人，總轉移發(fā)生率為44.2%，其中中央?yún)^(qū)淋巴結轉移發(fā)生率為36.1%（53/147），明顯高于頸側區(qū)淋巴結的20.4%（P<0.05）。對此，筆者主張遵循指南原則，在積極行甲狀腺癌根治術切除腺葉同時，行同側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃；對于頸側區(qū)腫大淋巴結聯(lián)合二維超聲、超聲造影檢查、FNAB以及聯(lián)合細針穿刺抽吸物洗脫液甲狀腺球蛋白檢測進行診斷，原則上在獲取證據(jù)后再行清掃，避免預防性清掃和摘除淋巴結的手術方式，以減少術后復發(fā)和再次手術。

3.3應用現(xiàn)代外科技術提高手術安全性

由于HT腺體長期炎性浸潤，真假被膜界限不清，與周圍組織粘連，區(qū)域淋巴結增生，使手術難度大大增加，即使對于有經(jīng)驗的甲狀腺外科醫(yī)師也是挑戰(zhàn)。McManus等回顧性分析1791例甲狀腺手術，其中手術主要病因為HT和非HT者分別為311例和1027例。結果顯示，HT病人術后并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于非HT病人（15.1%vs.8.8%，P=0.001），暫時性并發(fā)癥分別占11.9%和6.8%（P=0.001），永久性并發(fā)癥分別占2.6%和0.8%（P=0.007）。因此，對于HT合并PTMC病人，術中可綜合應用多種外科技術保障手術安全，例如，使用能量外科設備減少術中出血；使用納米碳淋巴結示蹤技術確保淋巴結清掃徹底性；利用負顯影技術協(xié)助識別甲狀旁腺；應用神經(jīng)監(jiān)測技術可協(xié)助定位和保護喉返神經(jīng)。隨著技術的進步，腔鏡手術也可作為HT合并PTMC的治療方式，由于腔鏡手術中難以觸及癌灶，術前宜行穿刺檢查明確診斷，但不推薦初學者開展。

4、HT合并PTMC的幾種特殊情況處理

4.1合并妊娠

對于妊娠期間診斷的合并HT的PTMC病人，一方面，須監(jiān)測PTMC的病情發(fā)展，以決策是否須進行手術治療；另一方面，須監(jiān)測甲狀腺功能，以防止對胎兒的神經(jīng)智力發(fā)育造成損傷以及相關產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。研究表明，妊娠期間診斷的甲狀腺癌在妊娠期中期手術與產(chǎn)后手術，在手術效果、手術并發(fā)癥、術后存活、腫瘤TNM分期等方面差異均無統(tǒng)計學意義。美國內(nèi)分泌協(xié)會（TES）指南和2015年版ATA指南建議，妊娠早期發(fā)現(xiàn)的經(jīng)由細針穿刺細胞學檢查確診的PTC病人，應接受超聲檢查監(jiān)測；若在妊娠期的前24周腫瘤增大明顯（體積增加50%、直徑增加20%），或者發(fā)生淋巴結轉移，應立即行手術治療。然而，若直至妊娠中期腫瘤仍保持穩(wěn)定，或在妊娠中后期才診斷出腫瘤，手術應在分娩后實施。若手術延期至產(chǎn)后，應考慮給予TSH抑制治療，治療目標為保持TSH在0.1～1.5mU/L。這不同于未合并PTC的妊娠期HT病人，其推薦TSH上限值為：早期2.5mU/L，中晚期3.0mU/L。

4.2合并其他類型甲狀腺癌

Zayed等認為HT與甲狀腺髓樣癌（medullarythyroidcarcinoma，MTC）之間也存在一定關聯(lián)性。診斷上可聯(lián)合細針穿刺抽吸物洗脫液降鈣素檢測，治療上對確診者應早期行全甲狀腺切除治療，尤其是針對女性病人。

綜上所述，HT和PTMC之間有一定的臨床關聯(lián)，二者有著相似的流行病學特征，但是否存在因果關系目前尚無定論，有待進一步研究。由于在HT炎癥背景下PTMC的診斷具有一定難度，易漏診，故對HT病人應警惕合并PTMC，避免診斷延誤。對HT合并PTMC病人采取積極的手術治療能獲得良好療效，合理的早期診斷治療將有助于提高疾病診療效果。