二胎備孕勿忘甲狀腺檢查

　　2016年“第八屆國際甲狀腺知識宣傳周”的主題為“健康備孕?你查甲狀腺了嗎”。當前二胎的主要群體正是“妊娠甲減”的高危人群，必須高度重視。懷孕期間進(jìn)行甲狀腺疾病篩查，對篩查結果異常的孕婦及時(shí)治療，可改善母兒預后。

　　福島青少年甲狀腺癌高發(fā)惹國際關(guān)注

　　日本福島2011年發(fā)生核事故時(shí)未滿(mǎn)18歲人群甲狀腺癌發(fā)生名單至2016.6確診后總數達到173人。國際環(huán)境流行病學(xué)會(huì )表示深切關(guān)注，要求日本政府采取更多措施弄清核事故與甲狀腺高發(fā)之間的因果關(guān)聯(lián)。

　　遺傳性變異用于預防甲亢治療誘發(fā)的粒細胞缺乏癥

　　粒細胞缺乏癥是抗甲狀腺藥物的一種嚴重副作用，最新研究發(fā)現在歐洲白人中，染色體6 和HLA-B*27:05 的單核苷酸多態(tài)性與抗甲狀腺藥物誘導的粒細胞缺乏癥高風(fēng)險相關(guān)。之前研究顯示，中國人群中HLA-B*38:02和HLA-DRB1*08:03的等位基因與此相關(guān)。這些遺傳性變異可用來(lái)優(yōu)化治療策略。

　　癌癥痊愈患兒需警惕內分泌系統異常

　　對14290名兒童期患癌后長(cháng)期生存者的觀(guān)察發(fā)現，44％至少發(fā)生一種內分泌異常疾病，16%至少2種，6.6%發(fā)生3種及以上異常。高風(fēng)險治療（如頭頸部的高劑量放療等）能使原發(fā)性甲減的發(fā)生風(fēng)險提高6.6倍， 甲狀腺結節風(fēng)險提高6.3倍，甲狀腺癌風(fēng)險提高9.2倍。

　　母親孕期甲減增加精神分裂癥風(fēng)險

　　一項2016.6發(fā)表在Biological Psychiatry的研究顯示孕期甲減會(huì )讓胎兒出生后發(fā)生精神分裂癥的風(fēng)險增加，這項研究提示了預防精分癥的一個(gè)可干預環(huán)節，母親的甲減容易被診斷并加以治療。

　　體重指數與甲狀腺乳頭狀癌患病風(fēng)險

　　目的

　　探討體重指數(BMI)與甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患病風(fēng)險的相關(guān)性。

　　方法

　　收集1994年1月至2013年12月本院收治并行手術(shù)治療、病理結果明確的4 350例甲狀腺結節患者臨床資料，根據BMI將患者分為正常體重組(BMI 18.5～23.9 kg/m2)、超重組(BMI 24.0～27.9 kg/m2)和肥胖組(BMI≥28.0 kg/m2)，根據病理結果分為良性結節組和乳頭狀癌組，分析組間年齡、性別構成、結節大小、血清TSH水平、超重和肥胖構成比的差異，采用logistic回歸分析評價(jià)甲狀腺乳頭狀癌的危險因素。

　　結果

　　(1)與良性結節組相比，乳頭狀癌組中≤40歲患者所占比例更高(34.1%對19.5%，P<0.01)、血清TSH水平更高[1.9(1.2～3.0)mU/L對1.6(0.9～2.5)mU/L，P<0.01]，及結節直徑更小[1.0(0.7～2.0)cm對3.0(2.0～4.0)cm，P<0.01]；(2)在男性患者中，肥胖者比例在乳頭狀癌組中明顯高于良性結節組(28.7%對20.7%，P<0.01)，但女性患者中未見(jiàn)明顯差異；(3)根據性別、年齡分層，與良性結節組相比，≤40歲男性乳頭狀癌患者中超重(49.4%對44.1%，P<0.05)和肥胖(26.5%對15.3%，P<0.01)者比例均明顯升高；41～65歲男性乳頭狀癌患者中肥胖者比例高于良性結節組(30.8%對22.2%，P<0.01)；(4)logistic回歸分析顯示超重(OR＝4.947)和肥胖(OR＝7.648)僅與≤40歲男性乳頭狀癌患病風(fēng)險增加有關(guān)(P<0.01)。

　　結論

　　超重和肥胖是≤40歲男性甲狀腺結節患者發(fā)生乳頭狀癌的獨立危險因素。

　　最新資料顯示中國已成為全球肥胖人口最多的國家[1]，越來(lái)越多證據表明肥胖可以導致多系統疾病患病風(fēng)險的升高，包括腫瘤[2,3]。Bhaskaran等[4]研究表明體重指數(BMI)每增加5 kg/m2，子宮癌、膽囊癌、腎癌、宮頸癌、甲狀腺癌和白血病患病風(fēng)險呈線(xiàn)性升高。甲狀腺癌是內分泌系統常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率約占全身惡性腫瘤的1%[5]。近20年來(lái)許多國家包括中國甲狀腺癌的發(fā)病率逐年升高，尤以乳頭狀癌最為顯著(zhù)。以往文獻報道甲狀腺癌的危險因素包括放射線(xiàn)暴露史、碘攝入量、家族史、TSH水平以及新近發(fā)現的某些基因和慢性炎癥等[3]，雖然BMI作為一個(gè)潛在危險因素也被列入其中，但其與甲狀腺癌之間的關(guān)系尚存爭議[6,7]。本研究通過(guò)回顧性分析本院手術(shù)治療的甲狀腺結節患者臨床資料，探討超重和肥胖與甲狀腺乳頭狀癌患病風(fēng)險的相關(guān)性。

　　對象和方法

　　一、對象

　　收集1994年1月至2013年12月本院連續收治并行手術(shù)治療、病理結果明確的7 886例甲狀腺結節患者臨床資料。排除BMI、結節直徑或血清TSH水平等資料缺失3152例、BMI<18.5 kg/m2者219例及非乳頭狀癌(包括濾泡狀癌、髓樣癌和未分化癌)165例，最終納入4350例患者資料，其中良性結節2788例(64.1%)，乳頭狀癌1562例(35.9%)。

　　二、方法

　　記錄患者年齡、性別、身高、體重、結節直徑、血清TSH水平等資料。BMI＝體重(kg)/身高2(m2)，根據《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》將研究對象按BMI劃分為正常體重(BMI 18.5～23.9 kg/m2)、超重(BMI 24.0～27.9 kg/m2)及肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)[8]。TSH檢測采用化學(xué)免疫分析儀進(jìn)行，分析儀由德國西門(mén)子公司生產(chǎn)制造。

　　甲狀腺切除術(shù)指證為：穿刺活檢細胞學(xué)結果提示惡性；出現與結節明顯相關(guān)的局部壓迫癥狀；合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥，內科治療無(wú)效者；腫物位于胸骨后或縱膈內；結節進(jìn)行性生長(cháng)，臨床考慮有惡變傾向或合并甲狀腺癌高危因素；因外觀(guān)或思想顧慮過(guò)重影響正常生活而強烈要求手術(shù)者[9]。

　　三、統計學(xué)處理

　　數據分析采用SPSS 19.0軟件，定量資料經(jīng)正態(tài)性、方差齊性檢驗后以&plusmn;s表示，偏態(tài)分布資料經(jīng)對數轉換后分析，組間比較采用t檢驗；不滿(mǎn)足方差齊或分布類(lèi)型不明確的定量資料以四分位數間距表示，秩和檢驗分析；分類(lèi)變量用n(%)表示，構成比比較采用卡方檢驗。通過(guò)logistic回歸模型預測甲狀腺乳頭狀癌的危險因素，P<0.05為差異有統計學(xué)意義。

　　結果

　　一、一般特征比較

　　乳頭狀癌組中超重和肥胖者比例分別為38.0%和17.0%，良性結節組為40.1%、15.1%，兩者間差異無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05)。與良性結節組相比，乳頭狀癌組≤40歲患者比例更高(34.1%對19.5%，P<0.01)、血清TSH水平更高[1.9(1.2～3.0)mU/L對1.6(0.9～2.5)mU/L，P<0.01]，結節最大徑更小[1.0(0.6～1.8)cm對3.0(2.0～4.0)cm，P<0.01，表1]。

　　二、不同性別患者一般特征比較

　　1281例男性患者中，良性結節824例(64.3%)，乳頭狀癌457例(35.7%)。乳頭狀癌組和良性結節組肥胖患者比例分別為28.7%和20.4%，乳頭狀癌組明顯增高(P<0.01)。與良性結節組相比，乳頭狀癌組≤40歲患者比例更高(35.4%對13.5%，P<0.01)、65歲以上患者比例更低(3.5%對10.9%，P<0.01)、血清TSH水平更高[1.7(1.3～3.3)mU/L對1.4(0.9～2.2)mU/L，P<0.01]及結節直徑更小[1.0(0.7～2.0)cm對3.0(2.0～4.0)cm，P<0.01]。

　　3069例女性患者中，良性結節1964例(64.0%)，乳頭狀癌1105例(36.0%)。乳頭狀癌組超重和肥胖患者比例分別為33.8%和12.2%，良性結節組分別為36.0%和12.8%，組間差異無(wú)統計學(xué)意義。與良性結節組相比，乳頭狀癌組≤40歲患者比例更高(33.6%對22.0%，P<0.01)、65歲以上患者比例更低(3.3%對6.5%，P<0.01)、血清TSH水平更高[2.0(1.3～3.3)mU/L對1.6(0.9～2.7)mU/L，P<0.01]，及結節直徑更小[1.0(0.6～1.7)cm對3.0(2.0～4.0)cm，P<0.01，表2]。

　　三、不同年齡患者體重分布情況

　　根據年齡將患者分為≤40歲、41～65歲及65歲以上3組。與良性結節組比較，≤40歲男性乳頭狀癌患者中超重和肥胖者比例明顯升高，分別為49.4%(P<0.05)和26.5%(P<0.01)，41～65歲男性乳頭狀癌患者中僅肥胖者比例顯著(zhù)高于良性結節組(30.8%對22.2%，P<0.01)，但在65歲以上患者中2組間體重分布無(wú)明顯差異。各年齡段女性患者中，2組間體重分布均未見(jiàn)明顯差異(表3)。

　　四、65歲及以下男性甲狀腺結節患者乳頭狀癌危險因素分析(表4)

　　根據單因素分析結果，以結節病理(良性結節或乳頭狀癌)作為因變量，以BMI、結節直徑和血清TSH水平為自變量對≤40歲、41～65歲男性甲狀腺結節者患乳頭狀癌的危險因素進(jìn)行多元線(xiàn)性回歸分析，結果顯示超重(OR＝4.947)、肥胖(OR＝7.648)均可增加≤40歲男性甲狀腺結節患者乳頭狀癌的患病風(fēng)險(P<0.01)；血清TSH水平升高亦可增加乳頭狀癌患病風(fēng)險，但差異無(wú)統計學(xué)意義(OR＝1.036，P>0.05)；結節直徑與乳頭狀癌的患病風(fēng)險呈負相關(guān)性(OR＝0.491，P<0.01)。

　　討論

　　近年來(lái)，甲狀腺癌檢出率隨肥胖人群患病率的顯著(zhù)增加快速上升[10]。由于二者均呈現平行穩定增長(cháng)的趨勢，學(xué)者們通過(guò)比較肥胖和健康非肥胖人群甲狀腺癌的特點(diǎn)試圖闡明兩者是否存在相關(guān)性。盡管一些研究顯示肥胖與甲狀腺癌之間沒(méi)有明確相關(guān)性[11,12]，仍有相當數據表明肥胖與甲狀腺癌患病風(fēng)險的顯著(zhù)增加有關(guān)[13,14,15]。Leitzmann等[14]選取484,326名51～71歲且依從性較好的美國居民進(jìn)行了為期9年的隨訪(fǎng)，發(fā)現男性超重或肥胖者患甲狀腺癌的風(fēng)險明顯高于體重正常者；當根據不同病理類(lèi)型分別進(jìn)行分析時(shí)，BMI與髓樣癌等其他類(lèi)型甲狀腺癌的相關(guān)性減弱但與乳頭狀癌的關(guān)聯(lián)性仍然顯著(zhù)。

　　另外，來(lái)自一項包括1333例肥胖患者的意大利研究也得到了類(lèi)似結果，即肥胖患者甲狀腺癌的發(fā)病率明顯升高[15]。然而，Kutler等[16]研究結果卻顯示肥胖人群甲狀腺癌的患病風(fēng)險與對照組無(wú)明顯差異，進(jìn)一步分析發(fā)現該研究未考慮性別及年齡等影響因素，僅將全部研究對象作為一個(gè)整體進(jìn)行分析。

　　本研究通過(guò)對本院手術(shù)治療且病理結果明確的4 350例甲狀腺結節臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現男性乳頭狀癌患者中(不分年齡段)肥胖比例明顯增高，而此差異在總體人群及女性患者中并不存在，與Leitzmann等[14]研究結果一致。與Leitzmann等研究比較，本研究時(shí)間跨度大、樣本量豐富，結果更具有說(shuō)服力。

　　關(guān)于性別與甲狀腺癌患病風(fēng)險的關(guān)系同樣存在爭議。早在2000年，一項納入了12項病例對照研究的meta分析顯示當將BMI按四分位數分組時(shí)，最高組甲狀腺癌的風(fēng)險是最低組的1.2倍，且這一現象僅在女性人群中出現[13]。此后，Clero等[17]和Kitahara等[18]分別于2010年和2011年各自發(fā)表的研究結果再次證實(shí)了這一現象。然而，2008年一項包括141例前瞻性研究并發(fā)表在《柳葉刀》雜志的meta分析顯示不論是女性還是男性BMI每增加5 kg/m2與甲狀腺癌的患病風(fēng)險升高顯著(zhù)相關(guān)[19]。

　　與上述研究結果不同的是，本研究發(fā)現超重和肥胖僅與≤40歲男性甲狀腺結節患者乳頭狀癌的患病風(fēng)險增加有關(guān)。目前導致各研究結果不一致的確切原因并不清楚。值得注意的是，現有多項證據表明BMI與甲狀腺癌的關(guān)系在不同種族中亦存在差異，如美國一項同時(shí)納入黑種人與白種人的前瞻性研究發(fā)現肥胖對甲狀腺癌患病風(fēng)險的影響僅在黑種人中存在[20]。因此，推測導致性別相關(guān)的甲狀腺癌患病風(fēng)險不一致結果的原因可能與種族差異有關(guān)。

　　除性別之外，本研究還發(fā)現年齡也是體重與甲狀腺癌患病風(fēng)險相關(guān)性的影響因素。已有多項研究發(fā)現40歲以下人群中甲狀腺癌進(jìn)展更快，如Ito等[21]通過(guò)對1 235例甲狀腺微小乳頭狀癌患者進(jìn)行為期10年隨訪(fǎng)研究，發(fā)現40歲以下人群淋巴結轉移、遠處轉移率更高，"小于40歲"可作為微小乳頭狀癌進(jìn)展的預測因子。本研究發(fā)現體重僅與≤40歲男性乳頭狀癌患病風(fēng)險增加有關(guān)，提示年輕患者甲狀腺癌發(fā)生及進(jìn)展可能受多重因素影響，然而年齡與甲狀腺癌患病風(fēng)險相關(guān)的機制仍需更多研究進(jìn)一步明確。

　　細胞分子學(xué)證據或許能解釋肥胖與甲狀腺癌的相關(guān)性。研究發(fā)現BMI增加可使血清總甲狀腺素水平降低并使三碘甲狀腺原氨酸、血清TSH水平升高，同時(shí)促進(jìn)脂肪組織產(chǎn)生瘦素，瘦素發(fā)揮神經(jīng)內分泌因子的作用促進(jìn)室旁核神經(jīng)元分泌促甲狀腺激素釋放激素，從而進(jìn)一步升高血清TSH水平，升高的TSH水平可增強cAMP/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和RAS-BRAF信號通路活性，促進(jìn)腫瘤細胞的增殖[22]。

　　此外，超重和肥胖者胰島素抵抗風(fēng)險增加，胰島素抵抗可引起代償性胰島素分泌增多并激動(dòng)胰島素受體，上調腫瘤細胞增殖通路蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/PI3K和細胞外信號調節激酶(ERK)/RAS/絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)活性，從而增加甲狀腺癌的患病風(fēng)險[23]。

　　本研究的優(yōu)勢包括樣本量充足、時(shí)間跨度大，并根據我國肥胖人口分布情況采用《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》中提出的分級標準，更符合我國體重分布特征，增強結果可靠性。然而，本研究仍然存在局限性，如僅用BMI作為超重或肥胖的評價(jià)指標尚不全面，未考慮腰臀比、體脂比、皮褶厚度及腹內脂肪等其他評定標準；BMI值均采集于首次就診時(shí)，易受患者后期生活方式的干擾，并不能完全代表患者確診時(shí)體重情況；此外，由于是回顧性研究，本研究結果是否具有普遍性仍有待更多前瞻性、多中心研究證實(shí)。

　　綜上所述，超重和肥胖僅與40歲及以下男性甲狀腺結節患者乳頭狀癌患病風(fēng)險增加有關(guān)，提示我們在臨床工作中應加強青年男性甲狀腺結節患者中體重未達標者的認知教育、隨訪(fǎng)及監管，明確控制體重及定期篩查對其健康的重要作用。

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