甲狀腺與乳腺癌的微妙關(guān)系

　　甲狀腺激素在人體中發(fā)揮著(zhù)不可替代的重要作用，是機體正常生長(cháng)發(fā)育所必需。甲狀腺激素的缺乏在幼兒期可表現為呆小癥，在成人期則可表現為神經(jīng)系統興奮性減低等一系列相關(guān)癥狀。但在甲狀腺激素分泌過(guò)多，即甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，則會(huì )有心動(dòng)過(guò)速、消瘦、易激惹等高代謝及神經(jīng)系統興奮性增高的表現。

　　作為全球女性健康的第一大殺手，乳腺癌的發(fā)病率在近年來(lái)逐漸上升。據估計，全球女性乳腺癌患者將在2020年達到1700萬(wàn)[1]！同為具有分泌功能的腺體，甲狀腺和乳腺之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)呢？我們首先來(lái)看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一個(gè)病例：

　　患者為30歲孕婦，發(fā)現左乳多發(fā)腫塊1個(gè)月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治療，病情控制可，4月前因經(jīng)濟原因停用PTU，無(wú)卵巢癌或結腸癌家族史。查體發(fā)現左乳可及三處腫塊，可移動(dòng)，未見(jiàn)甲狀腺腫、氣管移位，未及明顯甲狀腺結節，頸部淋巴結未及明顯腫大。

　　輔助檢查發(fā)現TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X線(xiàn)提示左乳4處可疑腫塊，B超提示腫塊直徑為0.5 - 2.0 cm，MRI 驗證B超結果，右乳未見(jiàn)明顯異常，腋下淋巴結未見(jiàn)腫大。對左乳腫塊行細針穿刺，結果提示浸潤性導管癌，遂行左側乳腺根治性切除+前哨淋巴結清掃術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性導管癌，伴有2處衛星病灶，3個(gè)前哨淋巴結中2個(gè)出現微小轉移，后患者使用TCH方案化療[2]。

　　該患者發(fā)生乳腺癌時(shí)僅30歲，且無(wú)明確家族史。Siegler JE在分析該病例后提出，患者發(fā)生乳腺癌可能與Graves’病的甲狀腺機能亢進(jìn)狀態(tài)相關(guān)，因為已有研究提示甲狀腺激素和雌激素敏感組織間關(guān)系密切[3]，甲狀腺機能亢進(jìn)狀態(tài)可能會(huì )增加原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生率。作者同時(shí)總結了雌二醇（E2）和T3、T4在細胞內的信號通路，如下圖所示。

　　從圖中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用機制有很多相似之處。我們已知乳腺屬于典型雌激素敏感組織，高雌激素刺激會(huì )增加乳腺癌患病風(fēng)險。甲亢患者體內T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活與E2相同的通路，從而影響乳腺組織細胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病風(fēng)險增加是有一定機制可循的。

　　回顧內分泌領(lǐng)域近些年的研究進(jìn)展，不少學(xué)者對甲亢和乳腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]發(fā)現絕經(jīng)后乳腺癌患者體內的甲狀腺激素/E2比值與對照組相比顯著(zhù)提高，提示乳腺癌發(fā)病率增高可能與這兩種激素的比值不平衡相關(guān)。

　　2013年，Glushakov RI[5]的動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，甲亢、甲減和對照組小鼠的乳腺癌發(fā)病率分別為86.67%、30%、62.5%。總結分析得出：與對照組相比，甲亢組小鼠的乳腺癌發(fā)生率和進(jìn)展性增高，甲減組則降低。

　　同年，Chen YK[6]以臺灣甲亢患者為研究對象，隨訪(fǎng)統計其腫瘤發(fā)生率。結果顯示：與健康人群相比，甲亢患者腫瘤發(fā)生率顯著(zhù)增高，尤其是甲狀腺癌和乳腺癌，分別在診斷6年內和3年內達到發(fā)病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]則從另一個(gè)角度著(zhù)手，分析無(wú)甲狀腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲狀腺激素水平，結果發(fā)現乳腺癌患者的T3、T4水平較正常人群顯著(zhù)增高，揭示甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)與乳腺癌細胞增殖存在重要關(guān)聯(lián)。同年，De Sibio MT[1]也發(fā)現T3可能增強乳腺腫瘤細胞增殖，擴大E2對細胞增殖的影響。

　　今年，S?gaard M[8]統計了丹麥甲亢（61873例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為4.9年）、甲減（80343例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.4年）女性患者的乳腺癌發(fā)病率，并與人群總體發(fā)病率相比較。結果發(fā)現：甲亢患者乳腺癌發(fā)病率高于人群總體發(fā)病率，而甲減患者乳腺癌發(fā)病率低于總體人群，提示甲狀腺功能與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

　　我們常說(shuō)甲乳一家親，近些年層出不窮的研究表明甲狀腺與乳腺之間確實(shí)存在一些微妙的聯(lián)系，其中的奧秘也漸漸從未知到如今探索出可能的機制。這些發(fā)現有助于提高臨醫生對疾病的預防和控制能力，在診治過(guò)程中不僅要緩解患者正在經(jīng)歷的病痛，也要幫助患者預防未來(lái)可能出現的不良情況。

　　亞臨床甲狀腺功能異常與精神障礙

　　甲狀腺功能障礙與精神障礙是常見(jiàn)的兩個(gè)不同范疇的疾病，曾經(jīng)在人們看來(lái)簡(jiǎn)直是風(fēng)馬牛不相及。

　　然而，隨著(zhù)現代醫學(xué)的進(jìn)步，科學(xué)家們也逐漸在兩者之間找到了許多蛛絲馬跡，原來(lái)二者并非形同陌路，并產(chǎn)生了一個(gè)新的概念：軀體疾病所致精神障礙。

　　目前比較確定的是臨床型甲亢（減）與精神疾患的關(guān)系，臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）的患者，既可以表現出失眠、話(huà)多、煩躁、焦慮、易激動(dòng)甚至出現幻覺(jué)和被害妄想癥等精神癥狀，也可表現出類(lèi)似抑郁的癥狀，比如淡漠、困倦、假性癡呆等。

　　臨床型甲狀腺功能減退（甲減）的患者，可以表現出情感淡漠、抑郁、認知障礙、反應遲鈍、焦慮等癥狀，甲減也證實(shí)與難治性抑郁癥有關(guān)[1]。

　　不僅如此，心境障礙可導致甲減，驚恐障礙可導致甲亢[2]，說(shuō)明兩者互為因果。

　　那么問(wèn)題來(lái)了，二者的聯(lián)系是如何建立起來(lái)的？亞臨床型的甲亢（減）與精神障礙是否也有類(lèi)似關(guān)聯(lián)？

　　早在上世紀60年代，Jellinek發(fā)現因甲減導致的粘液性水腫的病人出現了抽搐、昏迷、癡呆以及情緒發(fā)作的癥狀，提出了甲狀腺功能異常能導致精神障礙的猜想[3]。隨后，Whybrow[4]通過(guò)客觀(guān)的心理測量發(fā)現甲狀腺功能障礙的患者精神癥狀會(huì )發(fā)生改變，強化了這個(gè)猜想。

　　到了上世紀80年代末，Kjellman[5]發(fā)現，與正常人相比，急性重度抑郁發(fā)作患者的24小時(shí)血清TSH顯著(zhù)降低，而達到臨床緩解期時(shí)，TSH恢復正常。盡管本實(shí)驗并沒(méi)有找出導致TSH變化的原因，但使得探究二者的關(guān)系深入到了激素層面。

　　后來(lái)Fava[6]對前人從內分泌角度對抑郁癥患者的各神經(jīng)肽的生物學(xué)行為研究總結認為：重度抑郁癥是多種內分泌疾病的并發(fā)癥，對于器質(zhì)性抑郁癥患者治療原發(fā)疾病可能比抗抑郁治療更有效。第一次從內分泌角度提出了治療精神疾患的設想。

　　90年代，Haggerty[7]在重度抑郁及雙相障礙的部分患者中存在抗甲狀腺球蛋白和抗微粒體抗體，而與其他類(lèi)別的精神疾病相比，雙向情感障礙的患者抗甲狀腺抗體滴度更高。

　　盡管這項研究并未闡釋精神障礙與抗甲狀腺抗體的因果關(guān)系，亦不能證明抗甲狀腺抗體對精神障礙的特異性，但率先從自身免疫的角度為二者搭建了橋梁。Harris[8]的一項長(cháng)期隨訪(fǎng)研究表明，TPOAb陽(yáng)性的孕婦在生產(chǎn)后發(fā)生亞臨床自身免疫性甲狀腺炎和抑郁癥的概率大于陰性孕婦。

　　Oomen[9]應用病例對照研究證實(shí)：TPOAb陽(yáng)性伴（或不伴）TSH>4mU/L的患者可導致快速循環(huán)型雙向障礙。人們的目光從此引向了亞臨床甲狀腺功能障礙相關(guān)的精神障礙研究。

　　目前的研究尚未能確定亞臨床甲亢與焦慮癥、抑郁癥、驚恐障礙存在關(guān)聯(lián)[10-12]，分析原因可能有：

　　1.無(wú)癥狀人群（包括患者及健康人）中存在亞甲亢的比例較低，導致亞臨床甲亢的樣本量非常少，不具備代表性，即時(shí)是使用前瞻性研究觀(guān)察精神疾患發(fā)病率，統計數據可信度也低 。

　　2.存在精神癥狀的患者更多的是臨床甲亢而非亞臨床甲亢，因此這方面的樣本也偏低，使用回顧性研究時(shí)也難保證可信度。

　　3.可能兩者本身并無(wú)相關(guān)性。

　　相對而言，亞臨床甲減和精神障礙的研究則比較成熟。

　　有較多的研究發(fā)現，情感障礙的患者，尤其是老年女性，在接受鋰鹽治療時(shí)，有較高的甲減發(fā)病率，盡管部分患者出現了抗甲狀腺抗體，但這并不意味著(zhù)自身免疫是罪魁禍首，影響發(fā)病的因素還包括鋰鹽使用的時(shí)間和患者年齡[13-14]。在老年人中，亞臨床甲減會(huì )增高抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險，而此時(shí)并不會(huì )出現典型的甲減癥狀，因此老年人的甲功篩查顯得尤為重要[15]。

　　一項針對兒童的研究顯示，有關(guān)雙向情感障礙的兒童行為量表評分（CBCL-DP）≥2.5標準差的患兒與健康患兒相比，有更高的亞臨床甲減發(fā)病率[16]。

　　最新的橫斷面研究發(fā)現，亞臨床甲亢的患者與健康人相比，患有抑郁癥狀及抑郁發(fā)作的顯著(zhù)增高[17]。回顧性研究也證實(shí)，重度抑郁的患者血清TSH會(huì )輕度升高，達到亞臨床甲亢的診斷標準[18]。一項國內的研究發(fā)現，Graves病患者經(jīng)131I治療后出現的亞臨床甲減增加了抑郁癥的發(fā)病率[19]。

　　另有一些研究獨樹(shù)一幟的發(fā)現了酒精依賴(lài)和亞臨床甲減的關(guān)系，認為酒精能直接且不可逆的對甲狀腺產(chǎn)生毒作用，造成亞臨床甲減[20-21]。

　　那么聯(lián)絡(luò )亞甲減與精神障礙的機制如何？很遺憾目前深入的研究極少，而且也只能局限的從自身免疫的角度來(lái)闡釋?zhuān)赡艿臋C制是TPOAb損傷甲狀腺細胞后導致甲狀腺功能不全，并且甲狀腺素溢出出現短暫性的甲狀腺毒癥，進(jìn)而HPT軸改變，影響邊緣系統的5-羥色胺和β腎上腺素能受體，從而出現情感改變[22-23]。但這仍然不能確切說(shuō)明兩者的因果關(guān)系。

　　對于亞臨床的甲減病人，要不要使用甲狀腺素治療呢？有觀(guān)點(diǎn)認為如果不及時(shí)治療亞臨床甲減，可能發(fā)展成為臨床型甲減[24-31]，進(jìn)而伴發(fā)上述精神癥狀，使用甲狀腺素替代治療后癥狀可以消失[32-34]。

　　當前《中國甲狀腺疾病診治指南》對于亞臨床甲減是否應該用左旋甲狀腺素替代治療并無(wú)強烈推薦，但是引證了美國的專(zhuān)家共識，也就是當TSH>10mIU/L時(shí)建議使用甲狀腺素，而低于該標準，則只需隨訪(fǎng)。

　　值得借鑒的是，20年前的臨床研究發(fā)現，使用左旋甲狀腺素片的亞臨床甲減患者較未使用的在記憶力、強迫癥、分離轉換障礙、焦慮、抑郁癥狀、認知功能等有明顯改善[35]，近年的文獻也有相關(guān)報道[36-37]。

　　總而言之，不論亞臨床甲亢（減）和焦慮癥、躁狂癥、驚恐障礙等精神疾患的是否相關(guān)，孰因孰果，臨床上總能看到很多兩者共存的病例，尤其是亞臨床甲減合并抑郁癥的患者，既然在使用甲狀腺素治療后抑郁癥狀能得到緩解，那么相比單純使用抗抑郁藥物，運用甲狀腺素可能也是一種新的治療選擇。當然，后期還需要更多深入的研究探索兩者之間的作用機制來(lái)指導治療。

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