甲狀腺癌分子診斷和靶向治療最新進(jìn)展

　　甲狀腺癌（TC）是最常見(jiàn)的內分泌腺惡性腫瘤，近幾年發(fā)病率顯著(zhù)上升。在發(fā)達國家，年齡標準化甲狀腺癌(TC)發(fā)病率為每十萬(wàn)個(gè)女性中有9.1個(gè)患TC，每十萬(wàn)個(gè)男性中有2.9個(gè)患TC。TC病理分型包括：甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡狀腺癌（FTC）、甲狀腺未分化癌（ATC）及甲狀腺髓樣癌（MTC）。PTC和FTC屬于分化的甲狀腺癌（DTCs），占總甲狀腺癌的90%。

　　診斷上，細針穿刺細胞學(xué)檢查（FNA）是當今評估甲狀腺結節最可靠的手段。然而 FNA無(wú)法明確診斷20%-30%的甲狀腺結節，此種案例被報道為良惡性不確定。由于對此類(lèi)結節缺乏可靠的診斷手段，大部分患者接受診斷性手術(shù)來(lái)確定結節的病理。如果術(shù)中甲狀腺葉切除術(shù)標本顯示癌灶大于 1cm，需要二次手術(shù)完成甲狀腺全切術(shù)。

　　因此，術(shù)前獲得一種準確的診斷手段，就可以避免不必要的手術(shù)和二次手術(shù)。這就需要一種新的基于分子生物標記的診斷方法。在治療上，大部分案例放射性碘 131治療后施行手術(shù)切除是一種典型的治療方法并可以獲得很好的預后。但是，對于手術(shù)不能治愈及放射性碘 131抵抗的分化型癌（DTCs）、髓樣癌（MTC）和未分化的甲狀腺癌（ATC）并沒(méi)有標準化的治療方法，由此是成為導致 TC死亡最主要的病因。

　　實(shí)際上，在過(guò)去的幾年一直有報道甲狀腺癌與體細胞突變、基因表達、微小 RNA表達及基因啟動(dòng)子甲基化相關(guān)。基于當前正致力于研究更有效解決甲狀腺癌的治療方法，遺傳學(xué)改變正好為甲狀腺癌在新的診斷、預后分子標記以及治療靶點(diǎn)的研究方向上提供了一個(gè)前所未有的機會(huì )。此篇綜述的目的是：從臨床視野總結現今甲狀腺癌的醫療水平，重點(diǎn)闡述分子診斷及靶向治療的最新進(jìn)展。

　　分子診斷

　　甲狀腺癌（TC）的發(fā)生是一系列遺傳和表觀(guān)上的改變，包括：體細胞突變的激活及失活、基因表達模式的改變、微小 RNA調節異常和基因異常甲基化。大部分都為體細胞突變，其中包括：點(diǎn)突變和染色體改變。在此部分，涉及到了常見(jiàn)的基因變異及對其對 TC處理上的影響，也提及了相關(guān)分子診斷技術(shù)。

　　1遺傳學(xué)改變

　　有文獻報道了，甲狀腺癌的遺傳學(xué)改變包括：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及磷酸肌醇 -3-激酶（PI3K）/AKT信號通路。在這些非重疊的遺傳學(xué)改變中，70%的甲狀腺乳頭狀癌（PTCs）證實(shí)發(fā)現了BRAF、RAS、RET/PTC癌基因；70%的甲狀腺濾泡癌（FTC）證實(shí)發(fā)現了 RAS及 PAX8/PPARc癌基因；低度分化及未分化癌中可見(jiàn)TP53 及 CTNNB1癌基因。

　　無(wú)論是家族性還是分散性的甲狀腺髓樣癌（MTC）在 RET基因或 RAS基因上常發(fā)生點(diǎn)突變。這些突變基因的標記、基因表達的改變及微小 RNA譜已經(jīng)在甲狀腺結節的診斷中探討了其作用，其中一些已在臨床上得到應用。BRAF是研究最多的癌基因之一，也是甲狀腺癌遺傳學(xué)改變最常見(jiàn)的突變基因。

　　2BRAF 基因點(diǎn)突變

　　BRAF編碼的蛋白是絲氨酸 -蘇氨酸激酶，其由 RAS蛋白激活并轉運結合到質(zhì)膜后可以改變細胞的位置。甲狀腺癌 BRAF基因通過(guò)點(diǎn)突變而被激活。最常見(jiàn)的是第 1799位單個(gè)堿基錯義突變（T1799A）導致翻譯蛋白質(zhì)第 600位密碼子的纈氨酸（Valine）被谷氨酸（Glutamate）替換，成為活化蛋白質(zhì)激酶（BRAF V600E)。其中甲狀腺癌 BRAF 突變有 99%為 BRAF V600E突變。乳頭狀癌遺傳學(xué)改變中最常見(jiàn)的類(lèi)型就是 BRAFV600E氨基酸置換且 40%-45%的腫瘤已被確認會(huì )發(fā)生 BRAFV600E突變。

　　在典型的乳頭狀及高細胞甲狀腺癌、1/3的髓樣癌和未分化癌中都被證實(shí)有 BRAF基因突變。去分化型擁有分化型甲狀腺癌的特點(diǎn)（如兩者都包括 BARF基因突變），這說(shuō)明分化型可以進(jìn)展為去分化型。一項多學(xué)科的研究表明，BRAF與淋巴結轉移，甲狀腺外擴散，疾病晚期（III期和 IV期）及癌復發(fā)密切相關(guān)。之前還認為，BRAF基因突變與 PTC復發(fā)后與放射碘親和力的缺失密切相關(guān)，致使放射性碘 131治療抵抗。此項發(fā)現也被其他研究所證實(shí)。

　　普遍認為，BRAF基因突變會(huì )導致很多腫瘤促進(jìn)分子的過(guò)度表達，比如血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）及肝細胞生長(cháng)因子（MET）。在國際多中心學(xué)科中，研究結果也說(shuō)明了 BRAF基因突變與甲狀腺乳頭狀癌死亡率密切關(guān)系。一項基于前瞻性研究的 Meta分析報道了超過(guò) 5000份甲狀腺細針穿刺標本的最終病理及 BRAFV600E蛋白檢測的結果，最終顯示 BRAF基因突變將導致 99.3%患癌風(fēng)險。

　　鑒于 BRAF基因突變與 PTC的易轉移性及癌癥復發(fā)后放射碘親和力缺失密切相關(guān)，因此手術(shù)根治切除突變陽(yáng)性的癌灶很重要。在本文中，比如對于微小乳頭狀癌（小于或者等于 1mm）術(shù)式的選擇上，美國甲狀腺協(xié)會(huì )推薦應該施行甲狀腺腺葉切除，但是如果術(shù)前檢測BRAF顯示陽(yáng)性，推薦甲狀腺全切才安全。

　　另外，大于5mm的微小型甲狀腺乳頭狀癌也推薦全切，因為大于5mm比小于5mm的甲狀腺癌復發(fā)率將明顯提高。因為基于多種敏感性和特異性的PCR擴增技術(shù)，術(shù)前細針抽吸細胞學(xué)樣本檢測BRAF的方法（比如比色法檢測突變試驗）簡(jiǎn)單可行。

　　鑒于 BRAF基因突變與 PTC復發(fā)（甚至是低危癌復發(fā)）之間的密切關(guān)系，因此術(shù)前檢測對于常規顯示低危但BRAF基因突變陽(yáng)性的患者判斷復發(fā)更具有意義。因此，建議臨床醫生處理這些患者時(shí)可通過(guò)放射碘消融正常的甲狀腺組織以提高甲狀腺球蛋白（TG）檢測的可靠性。

　　此外，檢測 BRAFV600E 是預測中央區淋巴結轉移的一項相當可靠的方法。因此術(shù)前檢測 BRAFV600E結果顯示陽(yáng)性的甲狀腺乳頭狀癌患者比首次廣泛切除更有益處。隨機化臨床試驗一直在研究是否預防性施行PTC中央區淋巴結清掃會(huì )提高患者預后，但是術(shù)前檢測 BRAF將會(huì )對擴大切除甲狀腺及淋巴結的范圍做出指導。

　　另外，BRAFV600E通過(guò)基因調控腫瘤基礎微環(huán)境以觸發(fā)腫瘤的浸潤及轉移，從而對 PTC進(jìn)展到 ATC中起重要的作用。此外，甲狀腺癌患者檢測 BRAFV600E可以為潛在腫瘤的進(jìn)展及將來(lái)是否使用選擇 BRAFV600E靶向治療阻滯劑提供重要的信息。總之，以上的研究表明，放射碘 131抵抗及手術(shù)不能夠治愈的甲狀腺癌患者可適用于抗BRAFV600E療法。

　　已經(jīng)有文獻報道，對于早期甲狀腺癌與微小癌中 BRAFV600E和疾病高侵襲性特點(diǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。已運用BRAF基因變異聯(lián)合其他導致不利預后的因素（如年齡、特殊病理類(lèi)型）對甲狀腺微小癌及癌癥大者進(jìn)行危險分級。這將對甲狀腺癌患者將來(lái)個(gè)體化手術(shù)治療及術(shù)后管理帶來(lái)益處。

　　3RET/PTC 基因重排

　　盡管甲狀腺乳頭狀癌可能在第 10號染色體上隱匿 RET/PTC1及 PTC3基因重排，但是 RET基因被認為在髓樣癌中與種系或者體細胞突變最為密切相關(guān)。平均 20%的相關(guān)文獻表明此種基因重排具有高度變異性。異質(zhì)性可能歸因于檢測敏感性的變異度及細胞克隆的差異。在臨床上，RET/PTC基因變異與因年輕或者輻射暴露而患癌相關(guān)。

　　組織學(xué)診斷上來(lái)講，RET/PTC1在典型的甲狀腺乳頭狀癌中常見(jiàn)；而 RET/PTC3在罕見(jiàn)的實(shí)性亞型中常見(jiàn)，這是一種有爭議但具有高度侵襲性的由不同基質(zhì)包圍的實(shí)性層狀細胞組成的組織亞型。從預后方面來(lái)講，RET/PTC1與淋巴結轉移相關(guān)；但是，變異與腫瘤演化為低分化或者未分化不相關(guān)。

　　已經(jīng)在細胞學(xué)樣本中通過(guò)單項測試及更大型的分子面板證實(shí)了RET對診斷的作用 --RET 的使用對形態(tài)學(xué)不確定的標本提供益處。對于一個(gè)細胞學(xué)不確定的標本，如果 RET顯示陽(yáng)性就需要甲狀腺全切（如同 BRAF陽(yáng)性）。由于 RET與典型變異 PTC的區域淋巴結轉移相關(guān)，故 RET陽(yáng)性對判斷預后提供益處（如同 BRAF陽(yáng)性）。

　　在一個(gè)多機構研究中，97例 PTC患者比較了遺傳學(xué)改變 (BRAF, RET, RAS）、組織形態(tài)學(xué)、臨床表現及預后特點(diǎn)。作者發(fā)現，RET基因重排與區域淋巴結轉移高發(fā)呈正相關(guān)，BRAF與高腫瘤分期相關(guān)，RAS與低危的濾泡型乳頭狀癌相關(guān)。

　　4RAS 點(diǎn)突變

　　FNAB細胞學(xué)未明確的標本常是因為 RAS基因發(fā)生了突變。RAS基因包括 HRAS、KRAS、NRAS及特定密碼子核苷酸置換。RAS在細胞膜上編碼 G蛋白從而 G蛋白在激活酪氨酸激酶 /MAPK通路。在大部分人類(lèi)腫瘤中都隱匿著(zhù) RAS基因中 KRAS基因第 12/13位密碼子的點(diǎn)突變，而甲狀腺腫瘤通常存在 NRAS第 61位密碼子點(diǎn)突變或者 HRAS第 61位密碼子點(diǎn)突變。

　　由于 RAS在甲狀腺良惡性腫瘤都存在，因此限制了其在診斷中的運用。45%的濾泡型乳頭狀癌和 26%的濾泡性癌都存在 RAS基因突變。在濾泡狀腺癌中，囊性腫瘤 RAS常陽(yáng)性，浸潤性腫瘤 RAS常陰性。這表示 RAS與腫瘤惰性相關(guān)。另外在低分化及未分化癌甚至是髓樣癌中均發(fā)現了 RAS，這顯示了 RAS與這些腫瘤的侵襲性臨床病程相關(guān)。RAS可作為癌細胞亞型的一個(gè)標記，可以顯示形態(tài)學(xué)分化良好但已有潛在轉移及去分化的癌灶。

　　在連續檢測甲狀腺 FNA樣本中，RAS突變是第二大常見(jiàn)的變異類(lèi)型并具有重大的診斷意義。在少數前瞻性研究中顯示，RAS突變對診斷惡性具有 74%-88 %陽(yáng)性預測值。在甲狀腺結節中檢測 RAS基因突變雖不能確定惡性診斷，但可以為診斷腫瘤提供了有利憑證。檢測 RAS基因作為一種標記濾泡型乳頭狀癌癌細胞，它的重要性在于其他方式難于判斷結節性質(zhì)，尤其是 FNA細胞學(xué)難于診斷時(shí)。但有些 RAS陽(yáng)性的結節最終診斷為良性濾泡狀腫瘤，這就導致了假陽(yáng)性率。

　　5PAX8/PPARc 基因重排

　　PAX8/PPARc基因重排是第2號染色體q13與第3號染色體p25發(fā)生了異位。PAX8/PPARc基因重排是FTC中繼于RAS后第二大常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變，大概占FTCs的30%-40%，占甲狀腺Hu¨rthle 癌的5%。在臨床上，FTCs中PAX8PPARc陽(yáng)性多發(fā)生在年輕患者。此種變異與濾泡狀原位/浸潤前癌的關(guān)系尚未清楚。只檢測PAX8PPARc重組陽(yáng)性不能診斷為惡性。在組織學(xué)或者細胞學(xué)樣本中檢測PAX8PPARc對進(jìn)一步的診斷分析提供了暗示。

　　6分子診斷技術(shù)

　　臨床實(shí)驗室里有很多方法允許在幾種樣本中檢測分子的變異。樣本包括但不局限于血液、 口腔試子樣本、新鮮速凍組織、FNA活組織樣本及福爾馬林固定石蠟包埋組織。臨床實(shí)驗室中常用的分析技術(shù)包括：DNA測序、免疫細胞化學(xué) (ICC)、熒光原位雜交、PCR和許多相關(guān) PCR技術(shù)的延伸包括逆轉錄 PCR、實(shí)時(shí) PCR、聚合酶鏈反應單鏈構象多態(tài)性分析。分析候選蛋白標記物的 ICC技術(shù)雖然在技術(shù)上的變化會(huì )引起結果解釋的差異，但是因價(jià)格便宜成為是一種受歡迎的診斷手段。

　　半乳糖凝集素 3（GAL3）是最多研究的標記物，它與細胞粘附、細胞周期調控、細胞凋亡及腫瘤進(jìn)展相關(guān)。一項 Meta分析顯示，最常用于檢測單一標記物額 ICC技術(shù)檢測 GAL3時(shí)顯示出了最高的敏感性（85%）及特異性（90%）。每種檢測方法必須調整以適應滿(mǎn)足諸如病理學(xué)、內科內分泌學(xué)及外科學(xué)等臨床服務(wù)的需要。

　　靶向治療

　　在最近大多數臨床試驗和 Meta分析中均表明，新的分子靶向藥物對放射碘 131治療抵抗及手術(shù)不能治愈的甲狀腺癌的療效顯示前景廣闊。在史無(wú)前例的分子甲狀腺癌醫學(xué)時(shí)代中，這些新穎的基于分子的處理甲狀腺結節和 TC的療法是最令人興奮的進(jìn)展。分化型甲狀腺癌靶向治療的研究包括：靶向 VEGF通路、新靶向 MAPK通路及新靶向 PI3K通路。在此文中討論了研究最多的靶向藥物。

　　1索拉菲尼

　　索拉菲尼是一種同時(shí)靶向于 VEGFRs、 RET/PTCs及 BRAF的口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2013年 12月 22號美國食品及藥物管理局（FDA）批準索拉菲尼為治療局部復發(fā)或者轉移、放射碘抵抗的進(jìn)展期 DTC（400mg，一日兩次）。此次批準是基于一項受試對象一共 417名的多中心、雙盲、安慰劑對照的 III期臨床試驗的最終結果。

　　獨立評估腫瘤組織學(xué)類(lèi)型，其中 57%的為 PTC，25%為 FTC及 10%為低分化癌。治療組與對照對無(wú)進(jìn)展中位生存期分別是 10.8個(gè)月 VS5.8個(gè)月（HR：0.59）；沒(méi)有一例完全緩解、但部分緩解有 12例占 0.5%、次穩定有 42例占 33%。78例需要劑量的調整，19%的受試對象不得不中止治療。

　　最近一項關(guān)于研究索拉菲尼對 DTC、MTC及 ATC療效的系統回顧表明，部分緩解率、次穩定率及次進(jìn)展率分別是 21%、60%及 20 %。另外，占 16%的患者因藥物毒性及患者不耐受中止治療，劑量也進(jìn)一步降低了56%。與次進(jìn)展無(wú)關(guān)的死亡率大概為 4%。

　　我們也成功完成了低劑量（200mg，一天兩次）索拉菲尼治療甲狀腺癌肺和腦轉移的兩項研究，結果尤其顯示有助于治療對藥物耐受性差及放射碘 131治療抵抗的 DTC。我們的研究吸引人的地方不僅在于緩解經(jīng)濟負擔而且還降低不良反應的發(fā)生率及嚴重性。

　　2帕唑帕尼

　　帕唑帕尼也是一種酪氨酸酶抑制劑（TKI）。該藥經(jīng)過(guò)了美國國家癌癥機構贊助的受試對象一共是 37位分化型甲狀腺癌患者的無(wú)對照多中心 II期臨床試驗。

　　反應率在濾泡癌及 Hurthle 細胞癌中顯示較高，分別是 73%、45%；在乳頭狀癌中顯示較低，為 45%。一年無(wú)進(jìn)展生存期和總生存率分別是為 47%及 81%。但是，最近一項關(guān)于帕唑帕尼單藥治療 ATC的多中心 II期臨床試驗的最終結果令人失望。該試驗一共 15名受試對象，結果沒(méi)有一名顯示有確切的療效。因此作者得出結論：?jiǎn)为毷褂门吝蚺聊釒缀鯖](méi)有療效，可能在聯(lián)合藥物療法中起一定的作用。紫杉醇和帕唑帕尼聯(lián)合與安慰劑對照的進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行，用來(lái)補充多中心 II期臨床試驗結果的不足。

　　同時(shí)，有一項研究報道了帕唑帕尼聯(lián)合微管抑制劑如紫杉醇通過(guò)加強抑制有絲分裂對未分化型甲狀腺癌細胞和異種移植能夠提高及協(xié)同抗癌的療效。此研究表明，帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇療法治療未分化型甲狀腺癌（ATC）是一種有希望的候補療法，同時(shí)極光激酶 A對 ATC也具有潛在可行的靶向分子治療療效。

　　在此基礎上，一項放射治療腫瘤組（RTOG）隨機臨床試驗已設計出并施行，在調強頸部放射療法的基礎上旨在比較紫杉醇單獨療法與紫杉醇聯(lián)合帕唑帕尼療法的療效 (ClinicalTrials.gov identifier NCT01236547)。

　　3凡德他尼

　　凡德他尼是一種口服的小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑 (TKI),可同時(shí)作用于腫瘤細胞 VEGFR-1、VEGFR-2和RET。 2011年 4月，凡德他尼成為第一個(gè)被 FDA批準的治療癥狀性或者進(jìn)展性甲狀腺髓樣癌。此次批準是基于一項國際的隨機化、雙盲、安慰劑對照 III期臨床試驗的最終結果。

　　在此 III期隨機臨床研究中，331名受試對象按 2:1隨機化分為兩組，其中大組接受凡德他尼，另一組接受安慰劑治療。此研究的首要觀(guān)察終點(diǎn)是比較兩組延長(cháng)的無(wú)進(jìn)展生存期。次要觀(guān)察終點(diǎn)包括客觀(guān)反應率、總死亡率、生化反應 (CT and CEA降低 )及疼痛加劇的時(shí)間。主要的結果和不良反應見(jiàn)表 1中。

　　最近的一項研究凡德他尼治療癌癥患者的 Meta分析表明，non-TC組 QT間期延長(cháng)的發(fā)生率與重度級別分別是16.4 %和 3.7 %：TC組 QT間期延長(cháng)的發(fā)率生與重度級別分別是 18.0 %及 12.0 %。

　　4Cabozantinib (XL184)

　　Cabozantinib是一種口服的小分子多靶向治療藥物，可同時(shí)作用 VEGFR-1及 VEGFR-2、 MET 還有 RET，其半數最大抑制濃度分別是 5.2 ± 4.3, 0.035 ± 0.01,和 1.3 ± 1.2 nmol/L。2012年 12月 Cabozantinib被FDA批準為治療進(jìn)展期轉移性甲狀腺髓樣癌的藥物。

　　2013年 1月 Exelixis公司宣布了，歐洲藥物管理局（EMA）已經(jīng)通過(guò)了對 Cabozantinib治療進(jìn)展期、不能切除、局部高級別或者轉移的甲狀腺髓樣癌的營(yíng)銷(xiāo)批準的申請。批準 Cabozantinib是基于一項隨機化、雙盲、安慰劑對照 III 期國際臨床試驗。

　　Cabozantinib對甲狀腺高級別髓樣癌的療效在一項隊列研究及延長(cháng)的 I期臨床試驗中因顯著(zhù)抗腫瘤活性所被證實(shí)。因為研究納入了 330名按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標準經(jīng) 14個(gè)月的篩選證實(shí)為進(jìn)展期、不能切除、局部高級別或者轉移的甲狀腺髓樣癌受試對象，因此此項 I期臨床試驗中又包括了一項隊列研究。

　　5Lenvatinib

　　Lenvatinib是一種口服的選擇性受體酪酸激酶抑制劑 (TKI),可同時(shí)作用于腫瘤細胞 VEGFR-1及 VEGFR-3、FGFR1–4、 PDGFR-b、 KIT和 RET，從而影響血管生成及腫瘤增殖。

　　2014年 2月 2日衛材 (Eisai)公司公布了實(shí)驗性抗癌藥物 lenvatinib Ⅲ期 SELECT 研究達到主要終點(diǎn)的數據。與安慰劑組相比，lenvatinib在治療放射性碘 131抵抗的分化型甲狀腺癌的療效上顯示有高度顯著(zhù)的統計學(xué)意義。基于這些臨床結果，衛材 (Eisai)將會(huì )向美國、日本及歐洲衛生當局呈交批準營(yíng)銷(xiāo) lenvatinib的申請。

　　其他 VEGF-靶向藥物包括舒尼替尼、莫特塞尼及阿西替尼，僅經(jīng)過(guò)了 II期臨床試驗。結果的數據見(jiàn)表 1.

　　關(guān)于甲狀腺癌靶向治療還有很多問(wèn)題尚未清楚。比如什么時(shí)間使用這些靶向藥物，是否提高了總體生存率，什么時(shí)候順序給藥，什么時(shí)候聯(lián)合給藥，是否這些靶向藥物可夠恢復放射碘治療的敏感性？在適合使用靶向藥物的患者中生物標記和分子診斷的作用尚不清楚。由于現在沒(méi)有充足的直接研究比較，因此是否其中一種比其他所有的靶向藥物作用顯著(zhù)也尚未可知。

　　結論

　　運用新興的分子標記技術(shù)有望顯著(zhù)提高甲狀腺結節診斷的準確性，同時(shí)對個(gè)體化手術(shù)及術(shù)后管理提供益處。研究現狀表明甲狀腺癌新穎的靶向治療是一種有前途的方向，由此倡導進(jìn)一步的研究和調查。分子診斷指導的靶向治療的啟蒙研究應該被批準。

　　不典型甲狀腺癌

　　甲狀腺結節是臨床非常常見(jiàn)的甲狀腺病變。雖然成人觸診發(fā)現甲狀腺結節的比例僅有 4%～8%，但超聲發(fā)現的比例可達 10%～41%，而尸檢更高，可達 50%。盡管甲狀腺結節發(fā)生比例如此之高，但其中的惡性結節，即甲狀腺癌，卻相當罕見(jiàn)，發(fā)生率不足所有結節的 8%。美國癌癥協(xié)會(huì )估計，2013 年美國約有 60220 人患甲狀腺癌，其中約 1850 人會(huì )死于此病。

　　甲狀腺結節的處理目前仍存在爭議，原因包括：甲狀腺結節中絕大多數為良性；甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率非常低；因結節而進(jìn)行檢查的費用很高；良惡性結節的影像學(xué)特征存在重疊而不能確診。這些因素導致很多無(wú)需臨床處理的患者被推薦進(jìn)行結節活檢。盡管良惡性結節的聲像圖表現存在交叉，但某些超聲征象幾乎總是出現在良性結節中。

　　近期一項研究表明，根據這些征象確診良性結節, 可使活檢數量降低 60%。然而，超聲醫生在使用這些征象診斷時(shí)仍應非常謹慎, 因為某些常出現在良性結節中的征象也可出現在惡性結節內。來(lái)自美國斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的 Klang 等通過(guò)回顧近期文獻，總結了非典型甲狀腺癌的超聲表現，嘗試闡明在良性表現的結節中診斷出惡性腫瘤的意義，文章發(fā)表在在 2015 年新近一期的 Ultrasound Quarterly 雜志上。

　　甲狀腺結節的定義為「甲狀腺內與周?chē)鷮?shí)質(zhì)聲像圖表現不同的孤立性病變」。超聲掃查甲狀腺結節時(shí)應注意的特征包括結節大小、與甲狀腺實(shí)質(zhì)或鄰近肌肉相比的結節回聲（極低回聲、低回聲、等回聲、強回聲、混合回聲）、成分（囊性、實(shí)性或囊實(shí)性）和形狀（縱橫比），同時(shí)也需觀(guān)察是否存在鈣化（微鈣化、粗鈣化或周邊鈣化）、有無(wú)周邊暈征、形態(tài)是否規則、邊界是否清晰、有無(wú)血流（周邊或內部）。

　　此外，還應注意結節與周?chē)浗M織的關(guān)系，以判斷是否突破包膜、侵犯鄰近結構。再者，判斷是否存在頸部淋巴結腫大。

　　部分聲像圖表現已公認為良性征象。典型良性結節的表現有：結節呈囊性或囊性為主；囊性結節內含點(diǎn)狀膠質(zhì)強回聲；海綿狀或蜂窩狀結節；橋本甲狀腺炎實(shí)質(zhì)內粗大網(wǎng)格狀分隔內的多發(fā)散在細小低回聲結節；橋本甲狀腺炎內的高回聲結節。

　　惡性甲狀腺結節通常為實(shí)性、縱橫比大于 1、低回聲或極低回聲結節內血流增多以及微鈣化。粗大鈣化和周邊鈣化也可出現于惡性結節。若結節表現為邊緣不規則、有毛刺、分葉狀或邊界模糊時(shí)更傾向于惡性可能。然而根據這些征象進(jìn)行診斷，不同文獻間報道的敏感性和特異性存在差別，應考慮到良惡性結節的聲像圖征象存在交叉。

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