甲狀腺癌的種類(lèi)以及治療方法

　　什么是甲狀腺癌？

　　甲狀腺癌是最常見(jiàn)的甲狀腺惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%。除髓樣癌外，絕大部分甲狀腺癌起源于濾泡上皮細胞。

　　甲狀腺癌的種類(lèi)？

　　①乳頭狀癌：約占甲狀腺癌的60％，大多數患者是青年人，低度惡性，生長(cháng)緩慢，轉移多在頸深淋巴結。

　　②濾泡狀癌：約占甲狀腺癌的20％，中年人發(fā)病較多，惡性程度中等，發(fā)展較快，少數早期可有頸淋巴結轉移。

　　③ 髓樣癌：約占甲狀腺癌的5～10％，發(fā)生于濾泡上皮以外的濾泡旁細胞（C細胞），主要分為散在性和家族性?xún)深?lèi)。家族性所占的比例相對來(lái)說(shuō)比較多。在顯微鏡下可以看見(jiàn)細胞排列成帶狀或束狀，無(wú)乳頭或濾泡結構，其間質(zhì)內有淀粉樣物沉著(zhù)。分泌大量降鈣素。組織學(xué)上呈未分化狀態(tài)，但其生物學(xué)特性則與未分化癌不同。惡性程度中等，較早出現頸淋巴結轉移，晚期可有遠處轉移。

　　④未分化癌：約占甲狀腺癌的10～15％，按其細胞形態(tài)可分為小細胞性和巨細胞性?xún)煞N，多發(fā)生于老年人，發(fā)展迅速，高度惡性，早期轉移至頸淋巴結，可侵犯喉返神經(jīng)、氣管或食管，并可經(jīng)血轉移至骨和肺。

　　⑤鱗狀細胞癌：少見(jiàn)，約占甲狀腺癌的0.8～2.2％，多見(jiàn)于老年人，與性別無(wú)明顯關(guān)系，可能是甲狀腺濾泡上皮鱗狀化生而來(lái)，或胚胎殘留的鱗狀上皮組織而來(lái)。一般為單灶性起源，瘤細胞具有較強的浸潤性，生長(cháng)較快，倍增時(shí)間較短，可見(jiàn)淋巴結轉移，發(fā)生血行轉移者較少。

　　甲狀腺癌的治療方法

　　①手術(shù)治療：根據甲狀腺癌的種類(lèi)和惡性程度與轉移途徑不同來(lái)制定不同的。

　　乳頭狀癌和濾泡狀癌惡性程度較低，屬于分化型甲狀腺癌，目前對于甲狀腺手術(shù)切除范圍和是否行頸清掃術(shù)尚無(wú)統一意見(jiàn)。

　　②內分泌治療：分化型甲狀腺癌細胞表面表達TSH受體，對TSH刺激起反應，使甲狀腺特異蛋白表達增加，細胞成長(cháng)率增加。給予甲狀腺癌病人高于生理劑量的 L～T4，可抑制垂體TSH分泌，減少甲狀腺癌復發(fā)的危險。抑制TSH療法存在引起亞臨床甲亢、加重心絞痛、發(fā)生心房纖顫和絕經(jīng)婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松危險性增加等副反應。

　　④靶向治療

　　兩種激酶抑制劑索拉非尼(Sorafenib)和Lenvatinib已在美國和歐盟獲批用于治療DTC。在放射性碘治療無(wú)效，或發(fā)生轉移、快速進(jìn)展、有癥狀表現或病情危及生命的DTC患者中可考慮使用激酶抑制劑治療。

　　甲狀腺微小乳頭狀癌的隨診

　　甲狀腺癌的發(fā)病率增加是目前全球的一個(gè)普遍現象［1-2］。據統計，美國甲狀腺癌發(fā)病率由1975年的4.9/10萬(wàn)增長(cháng)至2009年的14.3/10萬(wàn)，發(fā)病率增長(cháng)了近3倍［3］。中國也有類(lèi)似情況：中國登記地區甲狀腺癌粗發(fā)病率由1988年的1.78/10萬(wàn)升高至2009年的6.56/10萬(wàn)［4］，發(fā)病增加明顯［4-5］，在增加的病例中主要為甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)，美國監測、流行病學(xué)與最終結果數據庫顯示其發(fā)病率從3.4/10萬(wàn)增長(cháng)至12.5/10萬(wàn)； 其病例占了全部甲狀腺癌的87.4％；其中微小乳頭狀癌(≤1 cm)在2008—2009年的比例為39％，>2 cm 者為33％，而1988—1989年兩者的比例分別為25％、42％［3］。

　　由此可見(jiàn)，甲狀腺微小乳頭狀癌 (Papillary thyroid mierocarcinoma，PTMC)是甲狀腺癌增加的主要部分。根據北京協(xié)和醫院的統計數據可以看到臨床中的實(shí)際情況與此高度一致，PTC增加迅猛。2000年北京協(xié)和醫院的甲狀腺癌的手術(shù)僅為30例，其中乳頭狀癌24例，2014年甲狀腺癌的總手術(shù)量為2611例，其中PTC為2524例，這其中PTMC占了68.2％。

　　由于PTMC預后十分良好，20年的疾病特異性生存率超過(guò)99％［6-8］，局部或區域復發(fā)率為2％～ 6％，遠處轉移率僅有1％～2％［6-7］。因此，對其的診治方案一直存在爭議，尤其近年來(lái)當PTMC呈“爆發(fā)式”增長(cháng)時(shí)，有關(guān)對其是否應該積極診斷、治療的問(wèn)題受到了廣泛的關(guān)注。《新英格蘭醫學(xué)雜志》曾發(fā)文對韓國甲狀腺癌的過(guò)度診斷、治療提出了質(zhì)疑［9-10］， 而從近30000例PTMC患者的生存治療結局上看， 無(wú)論是手術(shù)還是131I治療似乎都存在過(guò)度的問(wèn)題。

　　當Ito等［12］發(fā)表了PTMC隨診研究的長(cháng)期結果后更 是對其的診治產(chǎn)生了巨大的影響。2015版ATA指南［13］：雖然未將PTMC的觀(guān)察列為推薦條目，但是調整了細針穿刺細胞學(xué)檢查(Fine needle aspiration， FNA)的標準：擬穿刺、懷疑為惡性的結節由>5 mm 變成>1 cm。這實(shí)際上已經(jīng)影響了PTMC的診斷和治療：PTMC多不穿刺，也多不會(huì )手術(shù)。

　　對于這樣的變化，醫師、患者是否能欣然接受? PTMC的隨診是否合理、優(yōu)缺點(diǎn)是什么、怎樣恰當選擇隨診對象等問(wèn)題都是要回答的問(wèn)題。本文將就這些問(wèn)題的研究進(jìn)展做一個(gè)綜述。

　　PTMC可隨診的依據

　　PTMC可以隨診、非手術(shù)治療的一個(gè)重要依據是：不少研究提示它可能是一種“惰性”、可伴隨終生的疾病。多項尸檢研究發(fā)現，隱匿存在于甲狀腺中的 PTC的比例為1.0％～35.6％(總體為11.5％)，而且這一人群中的10％有隱匿的淋巴結轉移病灶［14］：在各項研究尸檢數超過(guò)500例的7項研究中，結果表明：PTMC在尸檢人群中發(fā)現的比例為5.3％一8.6％ (總體為6.5％)，日本一項1096例的研究甚至達到了17.9％［15］。由此可以推測，在人群中可能有10％～20％伴隨終生、不被發(fā)現的隱匿的PTC，這些病灶不對人群產(chǎn)生“威脅”。

　　另一個(gè)重要的支持PTMC可以隨診的重要依據就是：通過(guò)FNA診斷明確的PTMC患者不行手術(shù)、而采取觀(guān)察隨診的研究［12-16］。這2項來(lái)自于日本的觀(guān)察而非首選手術(shù)治療的前瞻性研究共納入了1465例PTMC患者，選擇觀(guān)察患者(低危PTMC)的條件是：腫瘤不靠近氣管或喉返神經(jīng)、無(wú)臨床發(fā)現的淋巴結轉移、不是惡性程度高的乳頭狀癌亞型、患者知情同意等；研究平均隨診5～6年(范圍為1～17年)；研究結果表明，患者的預后良好，這更可能是由于此類(lèi)腫瘤“惰性”的特點(diǎn)而非治療的結果。

　　在其中一項Ito等［12］的1235例患者的研究中，5年和10年時(shí)的腫瘤增大(超聲發(fā)現增大3 mm)的比例僅分別為5％和8％，臨床證實(shí)的淋巴結轉移的比例也僅有1.7％和3.8％。在Sugitani等［16］報道的191例觀(guān)察后手術(shù)的患者(包括因上述2種情況而手術(shù)的患者)中，僅1例出現了術(shù)后復發(fā)(平均隨診75個(gè)月，范圍1～246個(gè)月)。因此，筆者認為，對于低危的PTMC觀(guān)察的結果良好，即便因不同原因而采取了延遲手術(shù)等治療的患者腫瘤治療結局依然十分良好，所以觀(guān)察是可行的。這2項研究展現了PTMC在一個(gè)較長(cháng)時(shí)問(wèn)內的自然發(fā)展過(guò)程，提供了支持PTMC觀(guān)察 而非手術(shù)治療的重要的直接證據。

　　PTMC隨診的優(yōu)點(diǎn)及問(wèn)題

　　對于經(jīng)過(guò)選擇的PTMC進(jìn)行隨診而非手術(shù)治療，最大的獲益是：觀(guān)察人群的腫瘤治療結局未受影響，但是一些不良事件的發(fā)病率卻顯著(zhù)減少。

　　2016年Oda 等［16］比較了同時(shí)期的觀(guān)察組和立即手術(shù)組的腫瘤治療結局、不良事件發(fā)病率的情況：在1179例觀(guān)察組中94例因各種原因做了手術(shù)(其中27例腫瘤增大、6例出現明確的淋巴結轉移，分別占全部病例的2.3％、 0.5％)，其中1例術(shù)后出現了淋巴結復發(fā)；在974例立即手術(shù)組中5例術(shù)后出現了淋巴結或殘葉的復發(fā)；兩組復發(fā)患者均成功治療，全部患者均無(wú)遠處轉移或因疾病死亡的情況；但是在立即手術(shù)組中，暫時(shí)性聲帶麻痹、一過(guò)性甲狀腺旁腺功能減退、永久性甲狀腺旁腺功能減退的發(fā)病率分別是4.1％、16.7％、1.6％，而觀(guān)察組因最終手術(shù)者少，以上并發(fā)癥的發(fā)病率顯著(zhù)低于立即手術(shù)組(P<0.0001)，分別為0.6％、2.8％、0.08％；2例(0.2％)永久性聲帶麻痹者出現在立即手術(shù)組；左旋甲狀腺素的用藥比例兩組差異有顯著(zhù)統計學(xué)意義 (66.1％ vs  20.7％，P<0.0001)；而且術(shù)后血腫、頸部瘢痕的發(fā)病率差異也有顯著(zhù)統計學(xué)意義(0.5％ vs 0， P<0.05；8％ vs  100％，P<0.0001)。鑒于此，研究者建議低危PTMC患者的最佳治療選擇是觀(guān)察［17-18］。

　　雖然有這樣的研究結果及建議，但是目前醫師和患者仍對PTMC的隨診抱有不少的擔心。腫瘤對患者的威脅主要來(lái)自于兩方面：一是局部的侵犯；二是轉移(包括局部及遠處轉移)。經(jīng)過(guò)篩選、擬觀(guān)察的PTMC，因腫瘤小、不位于重要結構旁，在嚴密地觀(guān)察下可不必擔心局部侵犯的威脅，主要的擔心來(lái)自于轉移問(wèn)題。PTC好發(fā)生淋巴結轉移(轉移比例為20％～90％)，即便是PTMC淋巴結轉移仍可達35.7％一42.4％［19-21］， 因此局部淋巴結轉移是大多數患者最大的擔心。

　　目前超聲檢查只能發(fā)現20％～31％的患者可能有淋巴結轉移［22］，所以，即便臨床沒(méi)有懷疑淋巴結轉移的PTMC (cN0)仍無(wú)法準確排除淋巴結轉移的情況，從而使醫患都難以接受觀(guān)察的選擇。

　　雖然PTMC罕有遠處轉移(1％～2％)，但是此類(lèi)患者有很高的生存風(fēng)險。因此，如何避免漏診此類(lèi)中、 高危患者，也是隨診決策中要面臨的問(wèn)題。常規的超聲、甲狀腺球蛋白(Tg)、常見(jiàn)遠處轉移部位的影像評價(jià)等是可以采用的方法，但效率有限。基因篩選是方向，但從現有的研究結果看價(jià)值不高：BRAF在PTMC中 約56％過(guò)高的突變率失去了臨床篩選高危患者的指導意義，而NRAS、HRAS、KRAS過(guò)低突變率，以及 RET／PTC過(guò)高重排率和PAX8一PPARG過(guò)低重排率也難以達到指導臨床的意義［15,23］；雖然TERT啟動(dòng)子能較好鑒別出高侵襲性的PTC［24］，但是，TERT啟動(dòng)子突變在PTMC中為4.7％、與疾病高侵襲性特征、臨床治 療結局沒(méi)有相關(guān)性［25］，也無(wú)法指導臨床篩選高危患者。

　　由此可見(jiàn)，基因作為篩選高侵襲性的PTMC的指標運用在臨床還有較長(cháng)的路要走［23］。目前，少量的研究提供了區分此類(lèi)患者的一些臨床指標，包括：腫瘤多較大(>0.5 cm)、病理為高細胞、分化差的不良亞型、 診斷時(shí)即有淋巴結轉移、淋巴結轉移大(多3cm以上)、有淋巴結外侵犯等［26-27］。

　　PTMC合理的隨診策略

　　對PTMC均采取觀(guān)察顯然是不合理的。在Ito等［12］的研究中規定了可隨診、低危PTMC的標準(隨后進(jìn)一步細化、解釋了主要風(fēng)險，并強調高、中危險者不應觀(guān)察，而應立即手術(shù)［18］。

　　在臨床中，大量的患者是無(wú)上述風(fēng)險、cN0的 PTMC。在目前的醫療環(huán)境下，對于大量的這類(lèi)患者均采取觀(guān)察的治療策略可能確實(shí)存在困難［28］，較合理的策略應該是區別對待、進(jìn)一步區分淋巴結轉移風(fēng)險來(lái)決定后續治療方法［18］。

　　近來(lái)有大量的PTMC淋巴結轉移風(fēng)險的研究顯示［19,21,29-37］PTMC淋巴結轉移的風(fēng)險因素主要包括：男性、年齡低、腫瘤直徑>5 mm、多灶性、腫瘤侵透腺體被膜、BRAF突變等。男性幾乎是所有研究公認的淋巴結轉移風(fēng)險因素，Meta分析顯示男女問(wèn)的轉移率可達到52.3％ vs 31.3％(RR=1.36，P=0.001)。 多數研究的年齡風(fēng)險界值采用45歲，而更細致地研究表明隨著(zhù)年齡的增大淋巴結轉移率明顯下降［29,37］，當以40歲、60歲2個(gè)點(diǎn)進(jìn)行分界時(shí)，≥60歲的患者淋巴結轉移率不到≤39歲者的一半(24.47％ vs 51.45％，P<0.0001)［19］；≤0.5cm的PTMC淋巴結轉移率也較>0.5cm者顯著(zhù)下降(20.3％～31.2％ vs 3.63％～46.9％，P=0.001)［19,29,32］。

　　有研究顯示多灶腫瘤的總長(cháng)徑>1cm時(shí)淋巴結轉移率是單發(fā)PTMC的2倍(60.4％ vs  30％，P<0.001)［30］；對于腫瘤是否侵透腺體被膜兩組間的淋巴結轉移率的差別， 不同研究的結果有較大差異［19,21,29,32,34-3］。Meta分析表明BRAFV600E。突變者較未突變者也有顯著(zhù)增高的淋巴結轉移率(35.09％ vs10.56％，OR=2.43，P= 0.007)［3］，而合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎可能是一個(gè)淋巴結轉移的保護性因素［19,29,38］。

　　2015版ATA指南將淋巴結轉移數量≥6個(gè)(大量淋巴結轉移)的患者歸為中度復發(fā)風(fēng)險患者，與<5個(gè)轉移淋巴結的患者相比，其淋巴結轉移復發(fā) 率顯著(zhù)升高(19％ vs 4％，P<0.05)［39］。同樣也有研究表明：在PTMC中有類(lèi)似情況［40-41］，淋巴結轉移數量多者復發(fā)風(fēng)險增加。這類(lèi)患者在PTMC中數量可能相對較多，應該是臨床中應重點(diǎn)關(guān)注的患者。在 Zhang等［19］納入的1226例PTMC患者的研究中，>0.5cm與≤0.5 cm組大量淋巴結轉移率差異有顯著(zhù)統計學(xué)意義(2.76％ vs  6.94％，P=0.008)；≥60歲的患者大量淋巴結轉移率僅有1.06％，而≤39歲、 40～59歲組大量淋巴結轉移率分別為11.85％、 3.94％，差別有顯著(zhù)統計學(xué)意義(P<0.0001)。

　　同樣在Ito等［12］的研究中也顯示：≥60歲組腫瘤增大、出現淋巴結轉移的比例明顯低于≤39歲組(分別為2.2％ vs 5.9％、0.4％ vs  5.3％，P<0.01)。這些都表明年齡對PTC和PTMC的影響是不同的［42］。所以，≥60歲的PTMC患者應該是最適宜觀(guān)察的對象，而≤39歲以下患者有很長(cháng)的預期壽命、且大量淋巴結轉移比例較高，積極治療可能更為妥當。

　　綜上所述，經(jīng)過(guò)認真評估、合理篩選，低危PTMC 患者是可以隨診的；在這一過(guò)程中應該遵循分類(lèi)(篩選出低危患者)、分層(區分不同cN0的淋巴結轉移風(fēng)險、尤其是大量淋巴結轉移風(fēng)險)的原則，并結合現有的醫療條件、患者意愿，最終決定是否進(jìn)行PTMC的隨診觀(guān)察。

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