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肝纖維化改變是NASH疾病進(jìn)展的主要因素,而非NAS

摘要:研究者從兩項(xiàng)simtuzumab相關(guān)2b期對(duì)照試驗(yàn)中納入NASH和進(jìn)展期肝纖維化(Ishak分期3~6)成人患者。由于療效不明顯,兩項(xiàng)試驗(yàn)在96周中止,因此治療組也被合并納入分析。

  可預(yù)測并發(fā)癥的替代終點(diǎn)對(duì)于NASH新療法的獲批至關(guān)重要。美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)ArunSanyal等對(duì)NASH和進(jìn)展期肝纖維化患者的組織學(xué)改變與疾病進(jìn)展之間的相關(guān)性進(jìn)行了評(píng)估,并于本屆EASL年會(huì)期間公布了最新研究成果(大會(huì)摘要號(hào):GS-004):肝纖維化改變是以上兩類患者的疾病進(jìn)展因素,而對(duì)于NASH所致進(jìn)展期肝纖維化患者,纖維化及其隨時(shí)間的變化是疾病進(jìn)展的主要決定因素。

  研究者從兩項(xiàng)simtuzumab相關(guān)2b期對(duì)照試驗(yàn)中納入NASH和進(jìn)展期肝纖維化(Ishak分期3~6)成人患者。由于療效不明顯,兩項(xiàng)試驗(yàn)在96周中止,因此治療組也被合并納入分析?;€、48周及96周的肝活檢情況根據(jù)NAFLD活動(dòng)度積分(NAS)評(píng)分和Ishak評(píng)分進(jìn)行分級(jí),檢測肝膠原蛋白(形態(tài)學(xué)計(jì)量分析)并計(jì)算ELF評(píng)分。Cox回顧分析確定這些終點(diǎn)與疾病進(jìn)展的相關(guān)性,例如基線橋接纖維化進(jìn)展至肝硬化,并評(píng)估基線時(shí)肝硬化患者的臨床事件(如失代償、需要移植和死亡)。

  結(jié)果,共納入477名橋接肝纖維化(n=219)或肝硬化(n=258)患者,中位年齡為56歲,63%為女性,68%有糖尿病,MELD評(píng)分為7,51%為NAS≥5。68%的肝硬化患者HVPG≥10mmHg。中位隨訪24.9個(gè)月(范圍:0.3~41.4)后,47名(21.5%)橋接肝纖維化患者進(jìn)展為肝硬化。基線因素方面,Ishak分期4期、更多的肝膠原蛋白和更高的ELF評(píng)分與疾病進(jìn)展相關(guān)(表1)?;€時(shí)的NAS評(píng)分與疾病進(jìn)展無關(guān),但是嚴(yán)重氣球樣變?cè)黾蛹膊∵M(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(2vs.0,HR=7.24,95%CI:1.74~30.20)。

  隨訪期間,Ishak分期、肝膠原蛋白及ELF的增加與進(jìn)展至肝硬化相關(guān)。雖然NAS的改變并不明顯,但是嚴(yán)重肝小葉炎癥與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=3.21,95%CI:1.14~9.04)。

  在中位隨訪26.7個(gè)月(范圍:0.1~42.3)后,49名(19.0%)肝硬化患者經(jīng)歷了臨床事件(腹水19名,肝性腦病13名、靜脈曲張出血6名、新發(fā)靜脈曲張4名,Child-Pugh評(píng)分升高≥2分和/或MELD評(píng)分≥15的6名,病死1名)。

  與疾病進(jìn)展相關(guān)的因素包括更高的基線肝膠原蛋白和ELF評(píng)分(且這些指標(biāo)隨時(shí)間增高),以及Ishak分期無改善(表1)。NAS的改變并不明顯,但是肝小葉炎癥無改善與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=2.33,95%CI:1.01~5.35)。

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