目前尚缺乏高價(jià)值的診斷藥物性肝損傷（DILI）的生物標志物，尋找預測DILI發(fā)生的指標和評價(jià)體系也一直是相關(guān)領(lǐng)域專(zhuān)家始終不懈努力探索的目標。

　　在美國第17屆藥物性肝損傷大會(huì )上，來(lái)自美國北卡羅拉大學(xué)的PaulWatkins教授報告了美國DILI-sim研究的內容。

　　DILI-sim是由美國FDA聯(lián)合十余家國際頂尖醫藥公司進(jìn)行合作研究的項目，主要從藥代動(dòng)力學(xué)、發(fā)生機制（包括膽汁酸轉運蛋白抑制、線(xiàn)粒體損傷、過(guò)氧化物應激）以及在不同患者中發(fā)現差異性等三個(gè)方面模擬和預測藥物的肝細胞毒性。到目前為止，該系統模型在23個(gè)測試藥物中準確預測了21個(gè)藥物的安全性（90%）。

　　這個(gè)預測系統目前還是以血清ALT升高作為合理而敏感的預測指標，此外，也證實(shí)了線(xiàn)粒體損傷在DILI中的主導作用，膽汁酸轉運蛋白抑制也具有相當影響，以后研究團隊會(huì )更著(zhù)重于對這些方面的研究。

　　英國Liverpool大學(xué)的ChrisGoldring教授介紹了他們在建立藥物生理學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)體外細胞模型方面所進(jìn)行的工作，由單細胞2D模型的建立，過(guò)渡到多細胞3D模型，并最后到人體。

　　在對三種不同來(lái)源的肝細胞株蛋白表達質(zhì)譜進(jìn)行比較時(shí)，研究者發(fā)現HepaG２、HepaRG和原代人肝細胞（PHH）在蛋白表達方面有明顯差異，但與PHH相同的蛋白表型不論HepaG2，還是HepaRG都可以到達2700多種，其中包括細胞色素P450、藥物代謝II期酶類(lèi)和轉運蛋白，原則上這三類(lèi)細胞都可以作為研究DILI的細胞模型。

　　在采用HepaG２研究有肝毒性藥物Tolcapone和無(wú)肝毒性藥物Entacapone的對照試驗中，研究者發(fā)現Tolcapone的線(xiàn)粒體毒性與以往發(fā)表的文獻完全一致。

　　起初用于抗HIV，后來(lái)作為抗HBV藥物的Fialuridine在臨床試驗中出現過(guò)５人因為肝衰竭死亡，另外２人因為肝衰竭肝移植后存活而被終止臨床試驗，這個(gè)藥物已經(jīng)證實(shí)具有很強的線(xiàn)粒體毒性。

　　研究者采用HepaG2、HepaRG對Fialuridine線(xiàn)粒體毒性進(jìn)行研究發(fā)現，短療程應用Fialuridine（7天）對HepaG2細胞不產(chǎn)生線(xiàn)粒體毒性，而延長(cháng)療程至2周時(shí)，對HepaRG細胞可以產(chǎn)生明顯肝毒性，說(shuō)明Fialuridine的肝毒性具有明顯的時(shí)間依賴(lài)性。

　　人體試驗研究證實(shí)，Fialuridine進(jìn)入人體后，首先需要在肝臟線(xiàn)粒體進(jìn)行磷酸化，在這個(gè)過(guò)程中，會(huì )使線(xiàn)粒體DNA（mtDNA）明顯下調，氧化磷酸化水平下降，產(chǎn)生過(guò)多的乳酸和半乳糖，ATP合成水平下降，最終導致肝細胞死亡。

　　由此可見(jiàn)，很有必要在細胞水平、動(dòng)物水平對藥物進(jìn)行全面的藥物生理學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)的全方位研究。從單一細胞的2D過(guò)渡到多細胞的3D會(huì )為我們提供更多的信息，包括藥物-蛋白質(zhì)的相互作用以及從單信號通路到多信號網(wǎng)絡(luò )等。同時(shí)，還需要在人體不同個(gè)體中獲得HLA限制性、Ｔ細胞特異性相關(guān)信息，全面綜合分析特異質(zhì)性DILI的發(fā)生機制。

　　來(lái)自禮來(lái)公司藥物研發(fā)的JimStevens博士進(jìn)一步提出了通過(guò)生物信息網(wǎng)絡(luò )系統建立定量藥物毒性評分系統（TransQST）的重要性。

　　該研究的目的是將前臨床研究的數據盡可能完善和量化，盡最大可能保持藥物的安全性。

　　主要通過(guò)以下幾個(gè)方面開(kāi)展工作：

　　①建立基于生理藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)（PBPK/PD）模型，以研究組織細胞器在藥物或其他代謝物暴露時(shí)的反應方式；

　　②通過(guò)量化評分系統評價(jià)藥物對肝、腎、心血管和消化道的損傷程度；

　　③利用TransQST系統量化PB-PK/PD之間作用關(guān)系，并在人群中進(jìn)行驗證，實(shí)現將動(dòng)物實(shí)驗數據安全轉化到人類(lèi)，盡可能將藥物安全性和毒性評價(jià)進(jìn)行數字化或者量化，綜合生物信號傳導、分子調節網(wǎng)絡(luò )信號傳導圖、藥物特征等建立藥物毒性圖譜。

　　研究者已在嘗試在幾個(gè)藥物中建立藥物毒性圖，并成功在小鼠和人類(lèi)進(jìn)行了驗證。

　　綜上所述，隨著(zhù)研究的深入，我們有充分的理由相信未來(lái)會(huì )有更多的數字模型和評分系統運用于藥物性肝損傷肝毒性的評價(jià)和預測，并隨著(zhù)分子信息生物學(xué)的發(fā)展，會(huì )對藥物發(fā)生肝毒性的機制有更加全面的了解，最終推動(dòng)對DILI的預測、診斷和治療。我國學(xué)者應加強國際間合作，加入國際團隊，并積極開(kāi)展相關(guān)領(lǐng)域富有中國特色的研究。

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