在美國，57%的急性肝衰竭是由于應用不同種類(lèi)的藥物引起的，其中由對乙酰氨基酚引起者占46%；在我國，DILI導致肝衰竭的患者比例逐漸增多。肝衰竭的病死率仍高，部分需要肝移植。早期診斷、早期救治有助于改善藥物性肝衰竭患者的臨床結局。目前尚不能實(shí)現DILI的早期預測，因此，迫切需要探索新的、有價(jià)值的預測DILI的指標和方法。

　　miRNA是否能作為DILI發(fā)生風(fēng)險的預測

　　2017年6月6日，在美國馬里蘭州召開(kāi)的第XVII屆藥物性肝病年會(huì )上，美國紐約Baptist醫院的HerbertL博士就小RNA（miRNAs）是否能成為早期預測DILI的生物學(xué)標志做了較深入的分析。

　　miRNAs是長(cháng)度為22~25nt的小RNAs，以與Ago2或高密度脂蛋白（HDL）結合的形式存在，不易被RNA酶降解，具有非常廣泛的生物學(xué)功能，能調節多種基因和蛋白的表達，其最主要的作用是降解mRNAs。

　　急性肝損傷時(shí)，多種miRNAs水平升高，尤其是miR-122。現已知編碼miR-122的基因位于第18對染色體。miR-122主要存在于肝臟，可調節肝中膽固醇和脂類(lèi)代謝，降低膽固醇。

　　研究發(fā)現，對乙酰氨基酚過(guò)量的患者中，血中miR-122水平升高，且與ALT水平、INR水平密切相關(guān)。在DILI早期，即在A(yíng)LT升高之前，就可以出現包括miR-122在內的一些標志物的血漿濃度明顯升高。因此研究者認為，miR122等有可能作為預測對乙酰氨基酚引起的藥物性肝病的新的生物學(xué)標志。

　　但這些生物學(xué)標志對其他藥物引起的藥物性肝病以及其他類(lèi)型的肝病是否也有同樣的價(jià)值？為進(jìn)一步說(shuō)明miRNAs對于DILI的預測意義，一項臨床試驗納入了27對應用或未應用對乙酰氨基酚、出現ALT升高超過(guò)3×正常值上限（ULN）的患者，檢測了1809種miRNAs。結果發(fā)現，75種miRNAs升高，46種下降。其中，miR-122水平最高，miR-855-5p、miR151-3p也有明顯升高，而miR-382-5p不升反降。

　　另外一項研究納入78例急性非對乙酰氨基酚引起的DILI患者和40例健康者（作為對照），發(fā)現有8/1733種miRNAs升高，3種下降，3種miRNAs基線(xiàn)水平高于發(fā)病后6個(gè)月時(shí)的水平，升高的miRNAs與ALT水平、肝病發(fā)作、肝病結局等不相關(guān)。其結果說(shuō)明，急性DILI與正常對照組的miRNAs水平無(wú)明顯不同，患病過(guò)程中無(wú)明顯變化。

　　目前看來(lái)，在臨床上應用miRNAs預測DILI還不成熟，相關(guān)研究數據支持不夠，雖然miRNAs出現早，但半衰期短，檢測昂貴、費時(shí)，部分DILI患者的miR-122升高不明顯，miRNAs數值變異較大。因此，還需要依靠傳統的生化指標檢測來(lái)發(fā)現DILI并了解預后。

　　利用動(dòng)物模型進(jìn)行DILI預測研究的探索

　　特異質(zhì)性DILI（IDILI）的發(fā)病機制復雜，缺乏可用的動(dòng)物模型。幾十年來(lái)，人們嘗試過(guò)幾十種藥物引起DILI的動(dòng)物模型，均以失敗而告終，研究進(jìn)展緩慢。目前，基于對患者臨床的判斷、HLA相關(guān)檢測、淋巴細胞轉化實(shí)驗和藥物相關(guān)抗體檢測，一般認為，IDILI的發(fā)病機制可能與免疫相關(guān)，另外也可能還存在其他機制，如線(xiàn)粒體毒性、膽鹽泵出（轉運）蛋白的抑制、內質(zhì)網(wǎng)應激等。

　　加拿大多倫多大學(xué)藥物不良反應研究中心的主席JarkUetrecht博士認為，在IDILI患者持續用藥的過(guò)程中，免疫損傷出現后部分可自動(dòng)恢復，這是免疫耐受和IDILI適應性的表現。那么，通過(guò)打破或阻斷免疫耐受能否制成動(dòng)物模型呢？

　　已知激活的T、B淋巴細胞和巨噬細胞可以表達PD-1，并下調TCR信號，T細胞上表達的CTLA-4通過(guò)與抗原遞呈細胞CD80、CD60的結合，競爭性抑制CD8+細胞的功能，從而抑制炎癥反應。JarkUetrecht博士在PD-1-/-小鼠中證實(shí)，阿莫地喹聯(lián)合CTLA-4抗體，可導致肝臟損傷，其病理表現與人IDILI時(shí)的肝臟碎屑狀壞死相似，這是由于阿莫地喹可以增加PD-1-/-小鼠PD-1和CTLA-4+T淋巴細胞的數量，CLTA-4抗體可以增加細胞毒T細胞，CD8+T細胞的耗竭可以防止阿莫地喹導致的肝臟損傷。這個(gè)動(dòng)物模型可以模擬INH、奈韋拉平等導致的肝臟損傷。另外，該模型中由于Tregs細胞增加，免疫耐受有部分代償。

　　這種模型可以部分用于預測引起IDILI的藥物，不過(guò)應注意其局限性，免疫抑制藥物可能會(huì )影響此類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗結果的準確性。

　　美國FDA的陳博士報告了RO2原則法預測DILI的研究。DILI可以出現在從I期臨床試驗到上市后的所有階段，關(guān)注藥物本身的特性、人的特性以及人與藥物的相互作用，對于預測DILI有重要的意義，需要關(guān)注藥物的性質(zhì)、劑量、藥化、藥效學(xué)，人的基因、種族、性別、生育狀況、生活習慣、疾病伴隨狀況、腸道菌群以及人體的反應，綜合判斷出現DILI的可能性。

　　如果您有任何健康方面的疑問(wèn)請添加微信公眾號：健客健康咨詢(xún)，健客健康咨詢(xún)?yōu)楦魑慌笥烟峁┤鎸?zhuān)業(yè)的疾病咨詢(xún)和健康資訊，健客健康咨詢(xún)真誠為您服務(wù)。健客宗旨：讓每一個(gè)人更健康。