那格列奈分散片，主要成分是那格列奈，可以單獨用于經(jīng)飲食和運動(dòng)不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。那么，那格列奈分散片的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細說(shuō)明？

那格列奈分散片是處方藥，其詳細說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】本品主要成份為那格列奈。

【性狀】本品為白色或類(lèi)白色片。

【適應癥/功能主治】本品可以單獨用于經(jīng)飲食和運動(dòng)不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。也可用于二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用與二甲雙胍聯(lián)合應用，但不能替代二甲雙胍。那格列奈不適用于對磺脲類(lèi)降糖藥治療不理想的2型糖尿病病人。

【用法用量】1.口服。使用時(shí)將本品加入適量水中，攪拌使本品分散后服用。通常成年人每次60～120mg，一日三次，餐前1～15分鐘以?xún)确谩＝ㄗh從小劑量開(kāi)始，并根據定期的HbAlc或餐后1～2小時(shí)血糖檢測結果調整劑量。2.肝損害患者的劑量對輕度至中度肝病患者藥物劑量不需調整。輕度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比其差別未達到有臨床意義的程度。尚未對嚴重肝病患者服藥情況進(jìn)行研究，因此嚴重肝病患者應慎用那格列奈。3.腎損害患者劑量腎損害患者無(wú)需調整劑量。在中度至嚴重腎功能不全(肌酐清除率15～50ml/min/1.73m2)的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達到具有臨床意義的程度。

【不良反應】1、低血糖：與其它抗糖尿病藥物一樣，服用那格列奈后，可觀(guān)察到低血糖的癥狀。這些癥狀包括出汗、發(fā)抖、頭暈、食欲增加、心悸、惡心、疲勞和無(wú)力。這些癥狀一般較輕且較易處理，如需要可進(jìn)食碳水化合物。臨床研究報告顯示出現低血糖癥狀，且證實(shí)血糖降低(血糖<3.3mmol/L)的患者比例為2.4%～7.69%。2、肝功能：極少患者出現肝酶增高，其程度較輕且為一過(guò)性，很少導致停藥。3、過(guò)敏：極少有皮疹、瘙癢和蕁麻疹等過(guò)敏反應的報道。4、其它反應：臨床試驗發(fā)現的其它不良事件，包括胃腸道反應(腹痛、消化不良、腹瀉)、頭痛以及糖尿病人群可能同時(shí)伴發(fā)的一些臨床癥狀(如呼吸道感染)等在那格列奈治療組與安慰劑治療組中發(fā)生的比例相似。

【禁忌】那格列奈在下列患者中禁用：1．對藥物的活性成份或任何賦形劑過(guò)敏。2．1型糖尿病(胰島素依賴(lài)型糖尿病)。3．糖尿病酮癥酸中毒。

【注意事項】1、低血糖：本品可以引起低血糖現象，其發(fā)生的頻率與糖尿病嚴重程度、血糖控制水平以及病人其他相關(guān)情況有關(guān)。老年病人、營(yíng)養不良的病人、伴有腎上腺或垂體功能不全的病人對降糖藥比較敏感，易發(fā)生低血糖。劇烈運動(dòng)、飲酒、腹瀉嘔吐、進(jìn)食減少或合用其他抗糖尿病藥物時(shí)，低血糖的危險性增加。對伴有自主神經(jīng)病變或合并使用β受體阻滯劑者發(fā)生低血糖時(shí)難以被認識。那格列奈必須餐前口服，以減少低血糖的危險。病人不準備進(jìn)食時(shí)，不可服用那格列奈。2、中重度肝功能損害的病人慎用。3、血糖控制失常：當病人伴有發(fā)熱、感染、創(chuàng )傷或手術(shù)時(shí)血糖可以暫時(shí)性升高。此時(shí)應使用胰島素代替那格列奈。那格列奈使用一段時(shí)期后，可以發(fā)生繼發(fā)失效或藥效減弱。重癥感染、手術(shù)前后或有嚴重外傷的患者慎用。4、本品具有快速促進(jìn)胰島素分泌的作用。該作用點(diǎn)與磺酰脲類(lèi)制劑相同。但本品與磺酰脲類(lèi)制劑的相加、相乘的臨床效果以及安全性尚未被證實(shí)，所以不能與磺酰脲類(lèi)制劑并用。5、與其它口服抗糖尿病藥物合用可增加低血糖的危險。6、應提醒患者駕駛或操縱機器時(shí)采取預防措施避免低血糖。7、應定期監測血糖。

【兒童用藥】尚未對那格列奈在兒童患者中使用的安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)。因此，不推薦兒童使用那格列奈。

【老年患者用藥】未觀(guān)察到老年患者和普通人群間在藥物安全性和有效性方面有差異，此外年齡不影響那格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)特征，因此對于老年患者沒(méi)有必要調整劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】1.那格列奈對小鼠和兔無(wú)致畸作用。尚無(wú)妊娠婦女服用此藥的經(jīng)驗，因此，無(wú)法估計人類(lèi)妊娠時(shí)那格列奈的安全性。與其它口服抗糖尿病藥物一樣，妊娠時(shí)不推薦使用那格列奈。2.那格列奈口服后可自小鼠乳汁中排出。盡管尚不清楚那格列奈是否能從人乳汁中排出，母乳喂養嬰兒出現低血糖的可能性是存在的。因此，那格列奈不應用于哺乳期婦女。

【藥物相互作用】1.體外研究表明那格列奈主要通過(guò)細胞色素P450酶CYP2C9(70%)代謝，部分通過(guò)CYP3A4(30%)代謝。體外實(shí)驗發(fā)現其可抑制甲磺丁脲的代謝，據此判斷那格列奈在體內是CYP2C9的潛在抑制劑。體外實(shí)驗表明該藥對CYP3A4的代謝反應無(wú)抑制作用。總之，這些發(fā)現說(shuō)明，該藥與其它藥物間出現具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)方面相互作用的潛在可能性較低。2.那格列奈對下列藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)影響：華法令(CYP3A4和CYP2C9的底物)、雙氯芬酸(CYP2C9的底物)、曲格列酮(CYP3A4誘導劑)和地高辛。因此合用時(shí)無(wú)論那格列奈、地高辛、華法令或雙氯芬酸均無(wú)需調整劑量。同樣，那格列奈與其它口服抗糖尿病藥物，如與二甲雙胍或格列苯脲間不存在具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用。3.那格列奈與血清蛋白的結合率較高(98%)，主要是與白蛋白結合。體外用蛋白結合率高的藥物進(jìn)行的替換實(shí)驗發(fā)現它們對那格列奈的蛋白結合無(wú)影響。這些藥物是呋塞米、普萘洛爾、卡托普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸、甲磺丁脲和二甲雙胍。同樣，那格列奈對普萘洛爾、格列苯脲、尼卡地平、華法令、苯妥英鈉、乙酸水楊酸和甲磺丁脲的血清蛋白結合無(wú)影響。4.內科醫師應考慮一些對糖代謝有影響的藥物與那格列奈的相互作用：(1)口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所加強，這些藥物包括非甾體類(lèi)抗炎藥、水楊酸鹽、單胺氧化酶抑制劑和非選擇性β-腎上腺素能阻滯劑。(2)口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所削弱，這些藥物包括噻嗪類(lèi)、可的松、甲狀腺制劑和擬交感神經(jīng)藥。(3)接受那格列奈治療的患者加用或停用上述藥物時(shí)應嚴密觀(guān)察血糖的變化。

【藥物過(guò)量】臨床研究顯示，逐漸增加那格列奈的劑量至每日720毫克共服用7天時(shí)患者仍可耐受。無(wú)那格列奈過(guò)量的臨床試驗經(jīng)驗。然而，藥物過(guò)量可增強降血糖作用，出現低血糖癥狀。對不伴有意識喪失或神經(jīng)癥狀的低血糖癥狀，均可通過(guò)口服葡萄糖、調整藥物劑量或/和進(jìn)食來(lái)治療。出現昏迷、癲癇發(fā)作或其它神經(jīng)癥狀的低血糖反應需靜脈注射葡萄糖來(lái)治療。由于那格列奈的蛋白結合率較高，因此透析不是一個(gè)將其從血液中清除的有效方法。

【藥理毒理】1.藥理作用那格列奈為氨基酸衍生物，為口服抗糖尿病藥，用于2型糖尿病人的治療。那格列奈的作用依賴(lài)于胰島β細胞的功能。那格列奈通過(guò)與β細胞膜上的ATP敏感性K+通道受體結合并將其關(guān)閉，使細胞去極化，鈣通道開(kāi)放，鈣內流，從而刺激胰島素的分泌，降低血糖水平。那格列奈促胰島素分泌作用依賴(lài)于血液葡萄糖水平，在葡萄糖水平較低時(shí)，促胰島素分泌作用減弱。那格列奈有高度的組織選擇性，與心肌和骨骼肌的親和力低。2.毒理研究(1)遺傳毒性：本品Ames實(shí)驗、小鼠淋巴瘤試驗、中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗均未表現出致突變作用。(2)生殖毒性：大鼠給藥劑量達600mg/kg時(shí)(約為患者餐前口服，每日3次，治療劑量120mg時(shí)暴露量的16倍)，對生育力無(wú)影響。大鼠給藥劑量達1000mg/kg(同上，約為臨床治療時(shí)暴露量的60倍)時(shí)，未見(jiàn)致畸胎作用。兔給予劑量為500mg/kg時(shí)(同上，約為臨床治療暴露量的40倍)，對胚胎發(fā)育有不利影響，出現膽囊發(fā)育不全或小膽囊的發(fā)生率增加。目前尚無(wú)充分的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料，故懷孕期間不應使用本品。那格列奈可通過(guò)大鼠乳汁分泌，其在乳汁與血漿中的AUC0-48h的比值為1：4。大鼠給予那格列奈1000mg/kg(同上，約為臨床治療暴露量的60倍)，其后代體重較輕。目前尚不知道那格列奈是否在人乳汁中排出，因為很多藥物從人乳汁中排出，因此那格列奈不宜用于哺乳期婦女。(3)致癌性：SD大鼠、B6C3F1小鼠連續2年經(jīng)口給予本品，劑量分別達900mg/kg/日(其AUC暴露量在雄性、雌性動(dòng)物上分別為人臨床治療劑量下的30和40倍)和400mg/kg/日(其AUC暴露量在雄性、雌性動(dòng)物上分別為人臨床治療劑量下的10和30倍)時(shí)，均未發(fā)現致癌性。

【藥代動(dòng)力學(xué)】以下數據根據國外那格列奈片的文獻資料。1、吸收和生物利用度餐前服用那格列奈片后那格列奈迅速吸收，藥物濃度平均峰值通常出現在服藥1小時(shí)內。口服的絕對生物利用度約為72%。每日三餐前給2型糖尿病患者那格列奈60～240mg共1周后，那格列奈顯示出線(xiàn)性的藥代動(dòng)力學(xué)特征，AUC和Cmax均如此。并且Tmax不依賴(lài)于藥物劑量。2、分布依據靜脈給藥數據估計的那格列奈穩態(tài)分布容積大約是10升。體外研究表明那格列奈大部分(97～99%)與血漿蛋白結合，主要是血漿白蛋白和少量的α1酸性糖蛋白。在那格列奈0.1～10μg/ml的測試范圍內其與血漿蛋白結合的能力與藥物濃度無(wú)關(guān)。3、代謝那格列奈在清除前主要通過(guò)混合功能氧化酶系代謝。在人主要的代謝產(chǎn)物來(lái)自于異丙基側鏈的羥化，羥化或發(fā)生于次甲基碳原子或發(fā)生于某一甲基基團，其活性分別較那格列奈低5～6和3倍。較少的代謝產(chǎn)物是那格列奈的二醇、異丙醇和酰基葡萄糖醛酸甙。只有那格列奈的少量異丙醇代謝產(chǎn)物具有活性，強度與那格列奈相當。細胞色素P450CYP2C9是那格列奈代謝主要的催化劑，其次是CYP3A4，這些結論是用人肝微粒體和含單一表達人CYP同工酶的微粒體進(jìn)行的體外實(shí)驗而得出的。4、排泄那格列奈及其代謝產(chǎn)物的消除迅速徹底。服藥后6小時(shí)內大約75%的[14C]那格列奈可在尿中回收。大部分(83%)的[14C]那格列奈在尿中排泄，另10%在糞便中排泄。大約所服藥物的6～16%以原形在尿中排泄。在健康志愿者和2型糖尿病患者中那格列奈血藥濃度迅速降低且那格列奈清除半衰期平均為1.5小時(shí)。與較短的清除半衰期相一致，那格列奈劑量加倍至240mg每日3次也無(wú)明顯蓄積。5、食物影響餐后服用那格列奈，其吸收(AUC)程度不受影響。但吸收速度降低，表現為峰濃度(Cmax)降低和血漿達峰時(shí)間(Tmax)延遲。因此推薦餐前服用那格列奈。通常餐前1分鐘服用，也可餐前30分鐘內服用。

【有效期】36月。

【批準文號】國藥準字H20080807。

【生產(chǎn)企業(yè)】山東羅欣藥業(yè)股份有限公司。

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（實(shí)習編輯：李嘉穎）