使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，磷酸氟達拉濱片的藥理毒理是怎樣的？

磷酸氟達拉濱片的藥理毒理：

藥效學(xué)特性

注射用磷酸氟達拉濱含磷酸氟達拉濱，為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類(lèi)似物，9－β－D－阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤（ara－A），可相對地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。

磷酸氟達拉濱被快速地去磷酸化成為2F－ara－A，后者可以被細胞攝取，然后被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F－ara－ATP。該代謝產(chǎn)物可以通過(guò)抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA連接酶從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。

雖然對于2F－ara－ATP的作用機理在有些方面還不十分清楚，推測主要是通過(guò)影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成而抑制細胞生長(cháng)，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細胞白血病（CLL）的淋巴細胞用2F－ara－A處理后，出現廣泛的DNA斷裂和以凋亡為特征的細胞死亡。

臨床前安全性資料

·全身毒性

在急性毒性研究中，高出治療劑量?jì)蓚€(gè)數量級的單劑量磷酸氟達拉濱可以引起嚴重的中毒癥狀或死亡。與細胞毒藥物所預測的一樣，骨髓、淋巴器官、胃腸道粘膜、腎臟和男性性腺受到影響。在患者中，在接近所推薦的治療劑量時(shí)(3-4倍)曾觀(guān)察到重度副作用，其中包括重度神經(jīng)毒性，并且部分可造成致命性的后果。

高于臨界劑量的磷酸氟達拉濱多次給藥后的全身毒性研究也在快速增殖的組織中顯示出預期的作用。隨著(zhù)用藥劑量和用藥時(shí)間的增加，形態(tài)學(xué)改變加重，但是一般認為觀(guān)察到的改變是可逆的。原則上，已有的磷酸氟達拉濱治療經(jīng)驗表明，其在人體具有相似的毒理學(xué)特點(diǎn)，盡管在患者身上曾觀(guān)察到其它的不良反應，例如神經(jīng)毒性。

·胚胎毒性

對大鼠和兔進(jìn)行的靜脈內胚胎毒性研究的結果提示磷酸氟達拉濱可能具有胚胎致死性和致畸性，表現為骨骼畸形、胎兒重量減輕和胚胎植入后丟失。

鑒于與其它主要是干擾分化過(guò)程的抗代謝藥物一樣，在動(dòng)物致畸劑量和人體治療劑量之間只有很小的安全范圍，因此注射用磷酸氟達拉濱的治療使用與其對人體的致畸作用相對風(fēng)險有關(guān)。

·潛在的遺傳毒性，致腫瘤性

對磷酸氟達拉濱的研究發(fā)現，在姐妹染色體交換實(shí)驗中其可引起DNA損傷；在體外細胞遺傳學(xué)實(shí)驗中其可引起染色體的異常；在小鼠體內微核實(shí)驗其可增加微核率；但是在基因突變的實(shí)驗和雄性小鼠的主要致死實(shí)驗卻是陰性結果。因此，磷酸氟達拉濱的致突變可能性主要表現在體細胞，而不是在生殖細胞。

已知的磷酸氟達拉濱在DNA水平的作用和致突變實(shí)驗的結果，使人們有理由推測磷酸氟達拉濱有致腫瘤的可能性。由于注射用磷酸氟達拉濱治療導致繼發(fā)腫瘤風(fēng)險增加的推測只能用流行病學(xué)資料加以證實(shí)，因此沒(méi)有開(kāi)展直接研究磷酸氟達拉濱致腫瘤作用的動(dòng)物實(shí)驗。

·局部耐受性

動(dòng)物實(shí)驗中，口服或靜脈注射磷酸氟達拉濱后均觀(guān)察到類(lèi)似的胃腸道損害。這一發(fā)現支持磷酸氟達拉濱引起的腸炎是一種全身性作用的假設。

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（實(shí)習編輯：王博英）