來(lái)氟米特(Leflunomide)商品名愛(ài)若華(Arava)，是一種新型的免疫調節劑，能改變類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(RA)病程及減輕骨質(zhì)破壞的藥物。現就其藥理及臨床應用作一綜述。

1、藥理作用

來(lái)氟米特能可逆性地抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑中的限速酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的活性，阻斷嘧啶核苷酸的合成，從而抑制細胞內DNA和RNA的合成。體內外試驗表明該藥具有抗炎作用，口服吸收后在肝臟和腸壁內被迅速代謝為A771726(M1)，并通過(guò)M1在體內發(fā)揮免疫調節作用。

2、藥動(dòng)學(xué)

來(lái)氟米特口服易吸收，生物利用度為80%，飲食對其血藥濃度影響較小。在體內被代謝為活性產(chǎn)物M1發(fā)揮主要的藥理作用。來(lái)氟米特在血漿中的濃度非常低，達峰時(shí)間在(0.558±0.506)d，生物半衰期為(8.79±0.77)d。多劑量給藥(20mg?d-1，每日1次)連續30d，M1血藥濃度接近穩態(tài)。在臨床應用中使用負荷劑量(100mg?d-1)3d可以快速達到穩態(tài)濃度。M1主要分布于肝、腎和皮膚組織，腦組織中分布較少。M1和血漿蛋白結合率為99.3%。肝臟和胃腸壁具有代謝作用，肝細胞質(zhì)和細胞的微粒體是藥物的代謝部位。活性代謝產(chǎn)物M1在體內進(jìn)一步代謝，從腎臟以及直接從膽汁排泄，從尿中排泄43%，從糞便中排泄48%。活性炭或消膽胺可促進(jìn)該藥物代謝，使體內M1的T1/2從大于1周減少到大約1d，腸肝循環(huán)是導致M1的T1/2較長(cháng)的主要因素。

3、臨床應用

3.1類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎勞志英等將80例處于活動(dòng)期的RA病人，分為2組。病人于試驗前1周停用原非甾體抗炎藥，服用奧沙普秦(oxapmzin)，每晚2片。一組服用來(lái)氟米特及其空白對照藥，另一組服用甲氨蝶呤及其空白對照藥(雙盲試驗)，共24周后停用奧沙普秦。結果來(lái)氟米特組和甲氨蝶呤組總有效率差異無(wú)顯著(zhù)意義。李向培等將95例處于疾病活動(dòng)期的RA病人，分為2組。采用單盲隨機對照的方法，用來(lái)氟米特20mg?d-1，用甲氨蝶呤每周15mg，療程12周。結果來(lái)氟米特組與甲氨蝶呤組總有效率無(wú)顯著(zhù)差異。鮑春德等將150例RA患者，分2組，一組每日服來(lái)氟米特20mg；另一組每周服甲氨蝶呤15mg，療程24周。試驗開(kāi)始前4~6周可同時(shí)使用奧沙普秦。結果療效差別無(wú)顯著(zhù)意義。

3.2系統性紅斑狼瘡Baltimore等選擇20例患者系統性紅斑狼瘡、合并活動(dòng)性關(guān)節炎且多種治療方法無(wú)效的病人。前3d來(lái)氟米特的負荷量為100mg，其后的維持量為40mg?d-1。病人每3個(gè)月隨訪(fǎng)一次，結果表明有30%病人迅速取得完全緩解，甚至藥物劑量由40mg?d-1減至20mg?d-1維持治療也有同樣的效果。Remer等報道，18例系統性紅斑狼瘡病人先給予來(lái)氟米特100mg?d-1的負荷劑量，連續使用3d后減量為20mg?d-1，同時(shí)給予常規治療，2~3月后顯示大多數病人狼瘡病情活動(dòng)指數有明顯下降。張鳳山等給予31例狼瘡性腎炎病人來(lái)氟米特0.8~1.2mg?kg-1?d-1共7d，然后減量至0.6~0.8mg?kg-1?d-1，7d左右再減量至維持量20mg?d-1。結果病人13服激素量或常規用量減少，24h尿蛋白量減少，血漿蛋白升高，腎功能改善，抗核抗體和抗ds-DNA抗體的滴度降低。

3.3大瘡性類(lèi)天皰瘡Nousari報道2例患大皰性類(lèi)天皰瘡，有長(cháng)期使用皮質(zhì)激素禁忌證的病人。給予潑尼松最小量維持量的同時(shí)，口服來(lái)氟米特20mg?d-1，并逐漸將潑尼松減量。結果3個(gè)月后可完全停用潑尼松而未見(jiàn)皮疹復發(fā)。繼續來(lái)氟米特治療數月并逐漸減量至10mg?d-1，仍有滿(mǎn)意的療效。

3.4韋格納肉芽腫來(lái)氟米特治療11例韋格納肉芽腫病人，初始劑量2.0mg?d-1，3個(gè)月后根據反應情況增加至30~40mg?d-1。治療6個(gè)月后，所有病人病情均明顯緩解。病情進(jìn)展指數(DEI評分)及血中抗中性粒細胞胞漿抗體(AN-CA)滴度均明顯下降，未觀(guān)察到嚴重不良反應。

3.5來(lái)氟米特用于移植排斥反應的防治Williams等對53位實(shí)施肝、腎移植病人，將初始的目標血藥濃度定為100Mg?L-1，通過(guò)7d共1200~1400mg的負荷劑量來(lái)達到。結果53名病人接受了5~430d的來(lái)氟米特治療，其中37位病人服用來(lái)氟米特超過(guò)60d。主要毒性反應在。腎移植病人是貧血，肝移植病人是肝酶升高。在用藥時(shí)間達到或超過(guò)200d的18位。腎移植病人中，有12位環(huán)孢素或他克莫司(普樂(lè )可復)的劑量平均減少了38.5%；有1位病人停用；13位病人的潑尼松使用劑量平均減少了25%。肝移植病人中有4位完全停用環(huán)孢素和FK506，一病人的使用劑量減少了65%，沒(méi)有跡象顯示這些肝移植病人出現急性排異反應。結果表明，來(lái)氟米特對肝移植病人有明顯的免疫抑制作用，可以安全地連續使用超過(guò)300d，在血清活性藥物濃度>50mg?L-1時(shí)，可以安全地減少鈣調磷酸酶抑制劑和潑尼松的用量。

4、不良反應

服用來(lái)氟米特最常見(jiàn)的不良反應有腹瀉、瘙癢、脫發(fā)、皮疹、可逆性肝酶活性升高和一過(guò)性白細胞下降等。

5、注意事項

免疫缺陷狀態(tài)(如AIDS)、未控制的感染、活動(dòng)性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良的病人慎用；白細胞減少癥，中性粒細胞減少癥，肝、腎功能?chē)乐負p害者禁用本品。孕婦或計劃懷孕及哺乳期婦女禁用。

方舟健客溫馨提醒，為了您的健康，請在您的主治醫生或指導藥師的指導下按療程服用，同時(shí)密切接受隨訪(fǎng)，以便他們第一時(shí)間了解到您的用藥情況。如在用藥過(guò)程有任何不良反應或疑惑，亦可第一時(shí)間向方舟健客在線(xiàn)醫生咨詢(xún)或者撥打熱線(xiàn)電話(huà): 400-086-5111。

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（責任編輯：葉海霞）