1、藥理作用：

　　（1）作用機制：阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥。阿德福韋酯在體內代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物，在細胞激酶的作用下進(jìn)一步被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列二種方式來(lái)抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(cháng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類(lèi)DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。

　　（2）抗病毒活性：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復制的濃度（IC50）為0.2～2.5μM。

　　（3）耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進(jìn)行了長(cháng)期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發(fā)生率為3.9%。

　　（4）交叉耐藥性：在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數為4.3 log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。

　　2、毒理研究：

　　（1）慢性毒性：在動(dòng)物試驗中，以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動(dòng)物試驗中觀(guān)察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。

　　（2）遺傳毒性：阿德福韋酯在加和不加代謝活化系統（S9）的條件下，對鼠傷寒沙門(mén)氏菌均無(wú)致突變性。阿德福韋酯對中國倉鼠肺成纖細胞（CHL）體外染色體在加入代謝活化系統后，無(wú)明顯致染色體畸變的作用。阿德福韋酯對ICR小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無(wú)代謝活化時(shí)Ames試驗結果為陰性。

　　（3）生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時(shí)，未見(jiàn)對大鼠生育力的影響。大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見(jiàn)胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時(shí)（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時(shí)未見(jiàn)不良影響。

　　（4）致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當于人治療劑量時(shí)暴露量的10倍和4倍時(shí)，未見(jiàn)致癌作用。

（責任編輯：石穎欣）