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Janus酪氨酸激酶及其抑制劑與皮膚病的研究進(jìn)展

2017-04-20 來(lái)源:國際皮膚性病學(xué)雜志  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:IFN-α已經(jīng)用來(lái)治療惡性黑素瘤,其對于黑素瘤患者的無(wú)復發(fā)生存率及總生存率均有較好的療效。IFN-α主要是通過(guò)JAK-STAT途徑發(fā)揮其作用。

   1、銀屑病

  蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化是細胞信號轉導的重要機制之一,蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶,在T細胞活化的早期對其特異性抑制,阻斷細胞信號通路是抗銀屑病藥物研發(fā)的重要思路之一。托法替尼是新型的口服JAK抑制劑,能發(fā)揮免疫調節作用,短期口服托法替尼對中/重度斑塊狀銀屑病均有良好的療效。INCB018424是一種局部使用的選擇性JAK1、JAK2抑制劑,局部應用能明顯改善斑塊的厚度、紅腫及脫屑情況。
 
  2、特應性皮炎
 
  目前認為,IL-4主要作用于JAK1、JAK3/STAT6的途徑影響Th2細胞的分化,在特應性皮炎中,IL-4是一個(gè)關(guān)鍵的調節介質(zhì),其能通過(guò)JAK-STAT信號途徑,促使Th2細胞分化。胸腺基質(zhì)淋巴生成素也有促進(jìn)Th2細胞分化的作用,與特應性皮炎關(guān)系密切,其通過(guò)JAK1、JAK2/STAT1、STAT3、STAT5發(fā)揮作用。
 
  3、SLE
 
  SLE患者JAK-STAT信號通路,存在多個(gè)環(huán)節的多個(gè)相關(guān)基因表達水平的改變。這些基因涉及到信號轉導、細胞凋亡、轉錄調節及免疫應答等多個(gè)方面,阻斷或抑制JAK-STAT通路的藥物可能成為治療SLE新的治療方法。活動(dòng)期SLE患者的CD3+T細胞的JAK1、JAK2/STAT1、STAT2基因表達明顯活躍,選擇性JAK1和JAK2抑制劑可能是阻斷SLE病情發(fā)生發(fā)展的重要靶點(diǎn)。使用另外一種JAK2抑制劑,CEP-33779治療狼瘡腎的療效好于地塞米松和環(huán)磷酰胺,能改善生存率、降低蛋白尿、減少dsDNA抗體及產(chǎn)生抗體的漿細胞。
 
  4、黑素細胞瘤
 
  IFN-α已經(jīng)用來(lái)治療惡性黑素瘤,其對于黑素瘤患者的無(wú)復發(fā)生存率及總生存率均有較好的療效。IFN-α主要是通過(guò)JAK-STAT途徑發(fā)揮其作用。通過(guò)該JAK-STAT途徑,IFN-α可以發(fā)揮抗血管生成、免疫調節、分化誘導、促進(jìn)凋亡、抗黑素瘤細胞增殖等作用。
 
  5、嗜酸性粒細胞增多綜合征
 
  嗜酸性粒細胞增多綜合征是一組病因不明,以骨髓、外周血和組織中,嗜酸性粒細胞增多為特點(diǎn)。IL-5主要由造血細胞、T細胞等產(chǎn)生,其能通過(guò)JAK-STAT等通路刺激嗜酸性粒細胞生長(cháng),體內過(guò)度表達的IL-5能明顯增高嗜酸性粒細胞的數量,抑制IL-5的活性可能是治療過(guò)敏性疾病的一個(gè)靶點(diǎn)。

  6、其他皮膚病
 
  研究提示,JAK也參與了白癜風(fēng)的發(fā)病過(guò)程。研究發(fā)現,Vogt-小柳綜合征與針對自身黑素細胞自身免疫相關(guān)。
 
  7、JAK抑制劑的研制現狀
 
  托法替尼:主要阻斷JAK3、JAK1,輕度阻斷JAK2,基本不阻斷Tyk2。目前除了作為移植免疫移植治療以外,還用來(lái)嘗試治療銀屑病等。不良反應主要是感染、高脂血癥等。
 
  魯索利替尼:是一種口服的、選擇性強的JAK1和JAK2抑制劑。已經(jīng)被美國食品藥品監督管理局批準用于治療骨髓纖維化和真性紅細胞增多癥。主要的毒副作用是血小板減少和貧血。研究發(fā)現,魯索利替尼可以局部應用治療輕度/中度的銀屑病以及特應性皮炎。
 
  Tyk2抑制劑:Tyk2在所有細胞具有表達,Tyk2不能單獨傳導信號,需要和JAK1或JAK2共同作用。研究認為,Tyk2可以成為治療銀屑病的靶點(diǎn)。
 
  MLS-2384:是一個(gè)新的6溴靛紅衍生物,具有對JAK/src雙抑制作用,能抑制多種腫瘤細胞的生長(cháng)。MLS-2384對JAK1、2、3均有很強的抑制作用。
 
  oclacitinib:是JAK1選擇性抑制劑,能抑制JAK1參與炎癥反應,并能抑制IL-31所誘導的瘙癢。最常見(jiàn)的不良反應為胃腸道不適,但均輕微,很少因不良反應而停藥。
 
  pyridone6:是一種pan-JAK抑制劑,其能抑制JAK2、Tyk2、JAK3、JAK1,但對其他蛋白酪氨酸激酶的結合力明顯較弱。
 
  8、結語(yǔ)
 
  使用JAK抑制劑治療主要是基于:①JAK能介導多種細胞因子相關(guān)細胞信號傳導,如IL-4、IL-12、IL-23和IFN-γ等的信號傳遞需要JAK的參與,這些細胞因子參與了皮膚炎癥性疾病的發(fā)病過(guò)程,抑制正常的JAK功能具有免疫抑制作用;②JAK基因突變可以出現功能失活,也可出現激酶活性增強,后者會(huì )導致功能獲得性突,多種骨髓增生性疾病和腫瘤與該機制有關(guān);③V617F突變會(huì )導致JAK2假激酶結構域的異常,干擾了其正常的自身抑制作用,導致JAK2/STAT5信號通路的持續活化。目前大部分JAK抑制劑選擇性較低,既對固有免疫有影響也對適應性免疫有作用。目前針對某一疾病的特異性的JAK抑制劑仍處在開(kāi)發(fā)之中。

 

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