系統性硬皮病（SSc）是一種多系統性自身免疫性疾病，其病理基礎為微血管異常、免疫異常激活，并最終導致了皮膚及內臟器官的過(guò)量纖維化。系統性硬皮病有著(zhù)不同的、相互重疊且分界并不清楚的許多亞型，臨床上，根據皮膚的受累程度，系統性硬皮病可以分為兩個(gè)主要亞型：局限性系統性硬皮病以及彌漫的系統性硬皮病。兩種亞型都可以累及內臟器官。

　　SSc確切的發(fā)病機制尚未完全明確，但SSc的發(fā)病是在遺傳易感的基礎上，接觸特定環(huán)境因子的機制被大多數人所認同，這些特定的環(huán)境因子可以在表觀(guān)層面引起改變，繼而導致了一系列的分子層面的改變，最終導致SSc。

　　1、SSc的遺傳學(xué)研究

　　在有SSc家族史的人群中，SSc的發(fā)病率高于一般人群的發(fā)病率，提示SSc的確是一種遺傳易感的疾病。但是，SSc并非孟德?tīng)栠z傳的單基因病，而是一種復雜的多基因疾病。陽(yáng)性的家族史會(huì )增加人群的相對危險度，相對危險度在同胞中會(huì )增加15~19倍，而一級親屬中會(huì )增加13~15倍。SSc具有明顯的種族差異性，歐洲SSc的發(fā)病率要明顯高于亞洲人群。

　　2、與SSc關(guān)聯(lián)的人類(lèi)白細胞抗原（HLA）基因

　　HLA系統的種類(lèi)是可以遺傳的，并已經(jīng)被證明與包含SSc的很多免疫疾病的發(fā)病有關(guān)。

　　在統計學(xué)上，HLA抗原（A23、B18、DR11）與SSc患者相關(guān)，雖然其沒(méi)有與某種亞型直接相關(guān)，但其產(chǎn)生卻與更加嚴重的臨床表現有關(guān)。國外已經(jīng)針對系統性硬皮病進(jìn)行了多次全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，發(fā)現多個(gè)HLA相關(guān)基因及非人類(lèi)白細胞抗原相關(guān)基因。最近的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究顯示，HLA-DQB1（ACA+）、HLA-DPA1/B1（ATA+）及NOTCH4（ACA+）與SSc及其自身抗體出現相關(guān)。

　　3、與SSc相關(guān)的非HLA基因

　　有研究發(fā)現，在SSc患者的基因中SNP位點(diǎn)都有改變。在GWAS研究中發(fā)現，IRF8基因的位點(diǎn)rs11642873和GRB10基因的位點(diǎn)rs12540874均可能與局限性SSc發(fā)病相關(guān)。骨橋蛋白在SSc患者中高度表達并在皮膚纖維化中起作用。巨噬細胞遷移抑制因子在炎癥及免疫反應中都有重要作用，有文獻報道，Toll樣受體基因也和SSc的致病有所關(guān)聯(lián)。

　　4、SSc的遺傳易感性研究前景

　　近年來(lái)在自身免疫性疾病中，對基因拷貝數變異的研究也進(jìn)行了大量工作，針對SSc患者的基因拷貝數變異研究或許能為SSc的易感性研究開(kāi)辟一條新的思路。表觀(guān)遺傳學(xué)研究是目前探討基因與環(huán)境相互作用導致疾病的重要方向。對于SSc患者，有作者報道了FLI1基因的甲基化和組蛋白乙酰化可能與SSc的發(fā)病有關(guān)，并在體外成纖維細胞培養中得到證實(shí)。

　　目前研究確定了遺傳因素在SSc生理病理過(guò)程中占有重要地位。作為一種多因素疾病，某些位點(diǎn)的多態(tài)性可能是導致疾病發(fā)病的危險因素。然而，這些簡(jiǎn)單多態(tài)性的影響有限，當相關(guān)性研究在更廣泛的群體中進(jìn)行，疾病不同表型的復制模型更加精確時(shí)，或對SSc易感基因和該病生理病理過(guò)程的揭示帶來(lái)新的幫助。