在目前常用的乙肝抗病毒藥物中，核苷類似物因其強(qiáng)效的抑制病毒作用和低毒副作用而受到臨床廣泛使用。但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，核苷類耐藥問(wèn)題也日益顯現(xiàn)。

耐藥其實(shí)是生物學(xué)的一個(gè)普遍規(guī)律，就如抗生素能抑制細(xì)菌，但卻會(huì)被某些發(fā)生耐藥變異的細(xì)菌所逃脫一樣，乙肝患者用核苷類藥物來(lái)進(jìn)行抗病毒也是如此，病毒為了逃避被抑制的命運(yùn)，就會(huì)發(fā)生一些變異。

這也意味著這種核苷類藥物對(duì)病毒的效果變?nèi)跎踔敛辉儆行?，更令人苦惱的是，病毒?duì)一種核苷類藥物產(chǎn)生耐藥，并不只是減少了一種可用的藥物，有時(shí)還會(huì)牽連到其他多種核苷類藥，即所謂的「交叉耐藥」。

拉米夫定是中國(guó)獲批時(shí)間最早的慢性乙肝抗病毒藥物，下面以耐拉米夫定為例，看看在治療乙肝的過(guò)程中，先使用了5年耐藥率高達(dá)70%的拉米夫定，后續(xù)用藥曾經(jīng)歷了哪些坎坷。

坎坷一：改用阿德福韋

阿德福韋抗病毒效果相對(duì)較弱，五年耐藥發(fā)生率為11%。

用藥方案：拉米夫定與阿德福韋聯(lián)合用藥3個(gè)月后，再改成單用阿德福韋，或者直接就換成阿德福韋。

用藥效果：用藥不久，絕大多數(shù)人又發(fā)生了耐阿德福韋，且發(fā)生耐藥的速度比初治（第一次使用核苷類抗病毒藥物）單用阿德福韋者還要快。

坎坷二：替換成雙倍劑量恩替卡韋

恩替卡韋的病毒性應(yīng)答高，耐藥率低。

用藥方案：用2粒恩替卡韋（初治者的二倍劑量）將拉米夫定替換掉。

用藥效果：由于恩替卡韋與拉米夫定有共同的耐藥位點(diǎn)，因此，就算是換藥后加倍用藥劑量，也難以長(zhǎng)期維持藥效，達(dá)到抗病毒的效果。有學(xué)者在多年臨床研究后發(fā)現(xiàn)，這種加倍恩替卡韋劑量的方法，在五年之后有50%的人產(chǎn)生了恩替卡韋基因耐藥，其中一部分人很快發(fā)展為耐藥。

坎坷三：加用阿德福韋

用藥方案：曾經(jīng)最受推崇的處理耐拉米夫定的聯(lián)合療法，就是保留拉米夫定，加用阿德福韋。

用藥效果：雖然這種用藥方案優(yōu)于前兩種，但是，其最終還是抵不住再耐藥性的問(wèn)題。

其實(shí)，《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》曾刊登了一項(xiàng)關(guān)于"rtM204突變耐藥（拉米夫定與恩替卡韋共同的耐藥位點(diǎn)）慢乙肝患者的挽救治療選擇"的研究，其表示這類患者若換用干擾素治療，48周的有效率僅為26.47%，換成恩替卡韋的有效率為46.67%，而加用阿德福韋聯(lián)合治療的有效率可達(dá)到82.81%，改用替諾福韋的有效率最高，為100%。

為了盡可能避免面耐藥的發(fā)生，在制定抗病毒治療方案時(shí)，所選藥物抑制病毒復(fù)制的強(qiáng)度要盡可能大，選擇強(qiáng)效抑制作用的藥物可將耐藥的發(fā)生率降到最低。

因此，患者在初次治療時(shí)的用藥方案是十分重要的，建議最好選擇高效低耐藥的核苷類藥物，以盡可能地降低耐藥的發(fā)生率。臨床診療指南推薦的一線治療藥物有：丙酚替諾福韋（TAF），富馬酸替諾福韋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）。

其次在治療過(guò)程中，應(yīng)該遵從醫(yī)囑，不要隨意減量、停藥，加強(qiáng)耐藥的定期監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥并調(diào)整治療，可有效避免因耐藥而產(chǎn)生的不良后果。

而對(duì)于已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者，則建議根據(jù)耐藥原因、藥物特性、藥物可及性、聯(lián)合用藥后身體的耐受性及經(jīng)濟(jì)承受能力等多方面綜合考慮，根據(jù)醫(yī)囑選擇最合適的治療方案。