低血糖癥是糖尿病患者藥物治療中常見(jiàn)的不良事件。在強化降糖治療的患者中，其發(fā)生率顯著(zhù)增加。業(yè)已證實(shí)，低血糖癥可增加心血管事件和死亡的風(fēng)險、損害患者的認知功能，還可降低患者的生活質(zhì)量，增加醫療支出。本文就糖尿病患者中低血糖癥的定義、發(fā)生率、危險因素、危害、管理措施等方面進(jìn)行討論。

　　一、糖尿病患者中低血糖癥的定義

　　有關(guān)糖尿病患者中低血糖癥的定義，迄今尚缺乏統一的診斷標準。美國糖尿病學(xué)會(huì )（ADA）推薦血糖≤3.9mmol/L作為低血糖癥的診斷標準[1]。低血糖癥的典型臨床表現是Whipple三聯(lián)征，即血糖水平降低、出現相關(guān)的臨床癥狀（如饑餓感、心悸、出汗、焦慮等），血糖水平升高后上述癥狀迅速緩解。根據臨床表現，糖尿病患者的低血糖癥通常可分為輕度和重度低血糖癥2個(gè)類(lèi)型。輕度低血糖癥：患者能夠自行處理的低血糖事件，可有自主神經(jīng)癥狀，不伴或伴有中樞神經(jīng)缺糖癥狀；重度低血糖癥：需要他人協(xié)助處理的低血糖事件，除典型的低血糖癥狀外，還可出現嚴重的意識障礙，其血糖水平通常≤2.8mmol/L[2]。ADA根據血糖水平和臨床表現，將糖尿病患者的低血糖癥分為5個(gè)類(lèi)型：重度低血糖癥、確證的癥狀性低血糖癥、無(wú)癥狀性低血糖癥、可能的癥狀性低血糖癥、相對性低血糖癥（表1）[1]。

　　二、糖尿病患者中低血糖癥的發(fā)生率

　　1型糖尿病（T1DM）與2型糖尿病（T2DM）患者之間，低血糖癥的發(fā)生率有明顯差異。T1DM患者低血糖癥發(fā)生率高，癥狀性低血糖癥平均每周2次，重度低血糖癥平均每年至少1次。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗（DCCT）顯示，在T1DM患者中，與常規胰島素治療相比，強化胰島素治療可減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展，但卻增加低血糖癥發(fā)生風(fēng)險[3]。英國低血糖癥研究組（UKHSG）的資料顯示，在胰島素治療時(shí)間<5年和>15年的T1DM患者中，重度低血糖癥的發(fā)生率分別為1.1和3.2次/人年[4]。重度低血糖癥可威脅患者的生命。文獻報道，在死亡的T1DM患者中，4%~10％可歸因于低血糖癥[5,6]。

　　與T1DM患者相比，T2DM患者中低血糖癥的發(fā)生率相對較低。Donnelly等[7]報道，在267例接受胰島素治療的患者中，T1DM和T2DM患者總體低血糖癥的發(fā)生率分別為43和16次／人年，其中重度低血糖癥的發(fā)生率分別為1.15和0.35次／人年。隨著(zhù)病程的延長(cháng)，T2DM患者低血糖癥的發(fā)生率逐漸升高。UKHSG的資料顯示，在胰島素治療時(shí)間<2年和>5年的T2DM患者，重度低血糖癥的患者比率分別為7％和25%，發(fā)生率分別為0.1和0.7次／人年；輕度低血糖癥的患者比率分別為51％和64%，發(fā)生率分別為4.1和10.2次／人年[4]。另有研究顯示，在接受胰島素治療的T1DM和T2DM患者中，重度低血糖癥發(fā)生時(shí)需要緊急干預的比例分別為100％和40%。然而，T2DM的患病率約為T(mén)1DM的20倍，且大多數T2DM患者最終需要胰島素治療，故在發(fā)生低血糖癥的糖尿病患者中，仍以T2DM患者占大多數[8]。

　　激發(fā)胰高血糖素和腎上腺素釋放的血糖閾值通常為3.6~3.9mmol/L[9,10]，但該濃度范圍的血糖也可能損害機體對低血糖癥的交感-腎上腺系統反應[11]。因此，在部分低血糖癥患者中，雖然血糖水平低于該閾值，但并未出現典型的低血糖癥狀，這勢必會(huì )造成低血糖癥的發(fā)生率被低估。

　　三、糖尿病患者中發(fā)生低血糖癥的危險因素

　　1．降糖藥物及其相關(guān)因素：

　　不同類(lèi)型的降糖藥物誘發(fā)低血糖癥的風(fēng)險存在顯著(zhù)差異。胰島素或胰島素促泌劑（磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)藥物）治療的患者中低血糖癥的發(fā)生率較高，且不同的胰島素制劑類(lèi)型發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險也有較大的差異[12]。國內數據顯示，在354例接受胰島素強化治療的住院糖尿病患者中，總體低血糖癥的發(fā)生率為51.1%[13]。基于腸促胰素的降糖藥物包括胰高血糖素樣肽1(GLP-1）受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑，其促進(jìn)胰島素分泌具有葡萄糖依賴(lài)性，故不額外增加低血糖癥的風(fēng)險。Ⅲ期臨床試驗顯示，在二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者中，與安慰劑組相比，添加艾塞那肽10μg每日2次皮下注射治療組的低血糖癥發(fā)生率未見(jiàn)顯著(zhù)增加[14]。二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)藥物及α葡萄糖苷酶抑制劑不刺激胰島素分泌，故單獨應用也不會(huì )誘發(fā)低血糖癥。鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2）抑制劑的降糖療效取決于腎小球濾過(guò)率的水平，因其也不刺激胰島素分泌，故低血糖癥發(fā)生風(fēng)險低。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗顯示，在546例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者中，與安慰劑組相比，添加達格列凈聯(lián)合治療組在102周試驗期內的糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖及體重均持續顯著(zhù)降低，且低血糖癥發(fā)生率未見(jiàn)顯著(zhù)增加[15]。

　　另一方面，降糖藥物使用不當也是低血糖癥發(fā)生的主要原因。譬如，患者隨意增加藥物劑量；或在未進(jìn)食、進(jìn)食量少、延遲進(jìn)食或出現嘔吐、腹瀉等情況下，患者仍按原劑量服用降糖藥物或注射胰島素；或使用降糖藥物后未及時(shí)進(jìn)食等。此外，不同胰島素制劑類(lèi)型的錯誤使用、胰島素與胰島素促泌劑聯(lián)合治療、胰島素或胰島素促泌劑與其他降糖藥物聯(lián)合治療等，也可增加低血糖癥的發(fā)生風(fēng)險。最后，某些含有西藥降糖成分（不論是否標示）的"中藥"、"偏方"或"保健品"也可引起低血糖癥，在國內屢見(jiàn)不鮮，值得加以警惕。

　　2．降糖藥物之外的危險因素：

　　（1）老年人：肝、腎等重要器官功能隨增齡而逐漸衰退，從而影響降糖藥物的代謝。老年患者對胰島素的反向調節功能較低，當血糖降低時(shí)，機體不能及時(shí)分泌胰高血糖素、腎上腺素等反向調節激素，從而發(fā)生低血糖癥。國內數據顯示，在接受降糖藥物治療的T2DM患者中，≥60歲亞組發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險是<60歲亞組的3.22倍[16]。（2）飲食不當：日常飲食不規律、飲食結構不合理、食物攝入不足、過(guò)量飲酒等，均可使低血糖癥的發(fā)生風(fēng)險升高[17]。（3）運動(dòng)過(guò)量：運動(dòng)強度過(guò)大或時(shí)間過(guò)長(cháng)，或運動(dòng)過(guò)程中時(shí)間分配不合理等，也可導致低血糖癥的發(fā)生[17]。（4）其他：糖尿病患者合并肝、腎功能不全時(shí)，降糖藥物在體內代謝減慢，從而造成藥物蓄積，可增加低血糖癥的發(fā)生風(fēng)險。此外，合并垂體功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥等內分泌疾病時(shí)，也可因反向調節機制受損而增加低血糖癥的風(fēng)險。

　　四、糖尿病患者中低血糖癥的危害

　　1．低血糖的病理生理學(xué)變化：

　　血糖降低可激發(fā)機體產(chǎn)生一系列神經(jīng)-體液反應，以維持血糖的穩態(tài)。當血糖降至4.4~4.7mmol/L時(shí)，胰島素分泌減少，以降低機體對葡萄糖的需要；當血糖降至3.6~3.9mmol/L時(shí)，胰高血糖素、皮質(zhì)醇、生長(cháng)激素等分泌增加，同時(shí)交感-腎上腺系統被激活，從而增加內源性葡萄糖的產(chǎn)生，并減少葡萄糖利用；血糖降至2.8~3.1mmol/L時(shí)，可促進(jìn)攝食，以增加外源性葡萄糖的供給[9,10,18]。隨著(zhù)病程延長(cháng)或胰島功能障礙的惡化，糖尿病患者的上述血糖自我調節機制可出現不同程度的受損。此外，糖尿病患者低血糖癥的反復發(fā)作還可導致不同程度的低血糖癥相關(guān)性植物神經(jīng)功能衰竭，即交感-腎上腺系統對血糖降低的反應性受損，從而阻礙機體對低血糖癥的自我調節能力[18]。

　　2．低血糖對人體重要器官的損害：

　　低血糖對大腦、心臟等重要器官均可造成不同程度的損害。葡萄糖是大腦的主要能量來(lái)源，腦組織內葡萄糖和糖原的儲存量極少，自身亦不能合成葡萄糖，并且腦細胞膜內外葡萄糖的運輸模式（被動(dòng)擴散）和細胞內葡萄糖的代謝模式（無(wú)氧酵解為主）也有別于外周組織。因此，即使短時(shí)間的低血糖發(fā)作也可引起一過(guò)性的腦功能受損。同樣，低血糖對心血管系統的損害也越來(lái)越受到關(guān)注。當血糖降低時(shí)，交感神經(jīng)活性增強，可誘發(fā)血管痙攣、血管活性物質(zhì)釋放、心肌氧耗量增加等一系列反應，進(jìn)而導致心腦血管事件的發(fā)生[19]。此外，低血糖可導致醛固酮水平升高，使鹽皮質(zhì)激素受體激活，從而誘發(fā)心血管損傷[20]。Fisman等[21]的研究顯示，14670例冠心病患者經(jīng)過(guò)8年隨訪(fǎng)后，低血糖組的全因死亡風(fēng)險顯著(zhù)高于正常血糖組。

　　3．低血糖降低患者的生活質(zhì)量：

　　采用普適性生活質(zhì)量量表（SF-36）對102例中國成人糖尿病患者入院時(shí)、低血糖癥發(fā)生后、系統護理干預后的生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。結果顯示，低血糖癥發(fā)生后患者的生活質(zhì)量評分比發(fā)生前顯著(zhù)性降低，經(jīng)過(guò)系統護理干預后，患者在軀體健康、情緒角色功能、心理健康等維度的評分比干預前均顯著(zhù)改善[22]。此外，有低血糖史的T2DM住院患者對低血糖的恐懼感也嚴重影響患者生活質(zhì)量[23]。

　　4．低血糖增加醫療花費：

　　對北京、天津兩地的509例T2DM患者的調查顯示，輕度低血糖事件幾乎不影響患者的醫療費用，但重度低血糖事件在不需要和需要緊急醫療救治的兩個(gè)亞組中分別使平均總體費用增加1513和5561元／次[24]。

　　5．低血糖對糖尿病管理的負面影響：

　　低血糖癥的出現可導致患者對降糖藥物治療的擔心，降低患者對藥物治療的依從性，從而使長(cháng)期維持血糖控制達標變得更加困難[2]。

　　五、糖尿病患者中低血糖風(fēng)險的管理

　　1．制定個(gè)體化的血糖控制目標：

　　2009年，美國臨床內分泌醫師協(xié)會(huì )（AACE）與ADA聯(lián)合發(fā)布的住院患者血糖控制指南建議，應根據糖尿病患者的自身特點(diǎn)，制定個(gè)體化的血糖控制目標。對于無(wú)低血糖癥發(fā)生風(fēng)險或早期治療過(guò)程中未出現低血糖事件的糖尿病患者，應設定嚴格的血糖控制目標，盡可能使其血糖水平達到正常或接近正常范圍；對于老年人、病程較長(cháng)、合并心血管疾病、低血糖癥發(fā)生風(fēng)險高等情況的患者，應適當放寬血糖控制目標[25]。2013年，《中國1型糖尿病診治指南》推薦，對于兒童／青少年和成人的T1DM患者，空腹血糖控制目標分別為5~8mmol/L和3.9~7.2mmol/L，餐后血糖均為5~10mmol/L[26]。2011年，中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專(zhuān)家共識推薦，對于反復出現低血糖癥、血糖波動(dòng)較大、伴嚴重肝腎功能不全或病程較長(cháng)（>15年）的糖尿病患者，避免低血糖癥的發(fā)生是血糖管理的最重要目標，HbA1c控制在7%~9％或許是可以接受的靶目標；對于心血管疾病高危人群或已患有心血管疾病的患者，因低血糖癥對心血管的危害較大，HbA1c控制目標建議為≤7.5%；對于計劃妊娠的女性糖尿病患者，應嚴格控制血糖目標值HbA1c<6.5%，已接受胰島素治療者可適當放寬目標值HbA1c<7.0%，以減少低血糖癥發(fā)生風(fēng)險[27]。

　　2．加強糖尿病患者的健康教育：

　　健康教育可提高糖尿病患者對糖尿病和低血糖癥的認知水平，改善藥物治療的依從性，促進(jìn)飲食、運動(dòng)方案的合理調整，對預防低血糖癥具有重要意義。一項回顧性研究顯示，接受過(guò)健康教育的糖尿病患者在藥物治療過(guò)程中的低血糖癥發(fā)生率顯著(zhù)低于未接受過(guò)健康教育的患者[28]。

　　3．加強自我血糖監測：

　　定期的自我血糖監測有利于低血糖癥的早發(fā)現、早診斷、早治療，從而避免低血糖癥給患者帶來(lái)的嚴重危害。此外，自我血糖監測還可作為調整藥物治療方案的重要依據，故其對于預防低血糖癥的發(fā)生至關(guān)重要[25]。

　　4．選擇合理的降糖藥物和（或）治療方案：

　　對于低血糖高危患者，選擇低血糖風(fēng)險小的降糖藥物，如二甲雙胍、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)藥物等，將有助于預防低血糖癥的發(fā)生。α葡萄糖苷酶抑制劑單藥治療也不增加低血糖風(fēng)險，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合治療時(shí)可能發(fā)生低血糖，一旦出現低血糖，無(wú)法通過(guò)進(jìn)餐加以應對，必須給予口服或靜脈注射葡萄糖。胰島素促泌劑和胰島素的低血糖風(fēng)險相對較高，低血糖高危患者需要慎重選擇，并需把握好其劑量和用法[12,13,14,15]。

　　5．加強對非專(zhuān)科醫務(wù)人員的培訓：

　　一項國內研究入選在糖尿病專(zhuān)科和非糖尿病專(zhuān)科進(jìn)行胰島素泵治療的糖尿病患者，每組各52例。結果顯示，與糖尿病專(zhuān)科治療組相比，非糖尿病專(zhuān)科治療組的低血糖發(fā)生率顯著(zhù)升高[29]，提示加強對非專(zhuān)科醫務(wù)人員的培訓是非常必要的。

　　6．其他：

　　對于糖尿病患者（特別是胰島素治療者）而言，隨身攜帶救治卡片，治療前詳細詢(xún)問(wèn)用藥史，治療后進(jìn)行定期隨訪(fǎng)，這些措施在低血糖癥的預防和管理中均具有重要作用。