腎臟疾病與腎臟缺氧，到底孰因孰果？

　　近日，澳大利亞墨爾本莫納什大學(xué)的ConnieP.C.Ow和JenniferP.Ngo研究團隊指出：組織缺氧是慢性腎臟病和急性腎損傷病理生理過(guò)程中的重要因素，可加重腎小管損傷、腎臟缺血和纖維化，從而形成惡性循環(huán)。

　　兩者之間到底誰(shuí)是因果，應從以下6個(gè)方面分析：

　　腎臟疾病總是與組織缺氧有關(guān)嗎？

　　腎臟缺氧是慢性腎臟病常見(jiàn)但不普遍的特征，不管其病因如何，有證據表明間質(zhì)纖維化、微血管功能障礙是CKD的特征。此外，腎臟缺氧（尤其是髓質(zhì)），是AKI的共同特征。然而，在A(yíng)KI和CKD中，缺氧的存在并不一定表明它具有病理生理學(xué)作用。而且，組織缺氧的評估方法一直存在局限性，因此，部分研究結果與真實(shí)的人體內環(huán)境存在失真。

　　組織缺氧能否通過(guò)信號通路導致組織損傷和功能障礙嗎？

　　研究發(fā)現，多種腎臟疾病存在HIFs的上調，而HIFs可與多個(gè)細胞信號通路核心蛋白存在相關(guān)性，如：EPO、VEGF、TGF-β、ET-1、MMP、NOS2和Bcl-2。因此，HIF對細胞活性的影響較為復雜。缺氧條件下，HIF活化誘導的下游基因激活利弊皆有，有學(xué)者提出，通過(guò)調控HIF-1可能是腎臟疾病治療靶點(diǎn)。但是，這種方法的效果取決于疾病過(guò)程中進(jìn)行干預的時(shí)間，腎臟疾病的特定病理學(xué)特征。

　　組織缺氧是否可導致腎臟疾病？

　　關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的現有證據較少。Friederich-Persson等人使用線(xiàn)粒體解偶聯(lián)劑和甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸，通過(guò)增加腎氧耗量來(lái)誘導組織缺氧，不依賴(lài)于腎小管的負荷。研究顯示：該模型中的組織缺氧與蛋白尿有關(guān)。另外，他們發(fā)現腎組織即使在沒(méi)有混雜糖尿病、高血壓、氧化應激或腎小管損傷的情況下，線(xiàn)粒體解偶聯(lián)劑治療缺氧也與腎病有關(guān)。因此，在CKD中，慢性組織缺氧本身可能會(huì )驅動(dòng)組織損傷，而不依賴(lài)于傳統的危險因素。由于大多數誘導腎病的實(shí)驗方法不可避免地誘發(fā)組織缺氧。同時(shí)，CKD通常伴有貧血。貧血反過(guò)來(lái)又減少了腎臟的氧氣輸送，促進(jìn)腎組織缺氧，然而，通過(guò)促紅細胞生成素治療糾正貧血并未延緩CKD進(jìn)展。因此，難以確定組織缺氧是腎臟疾病的一個(gè)原因還是后果，或者兩者兼而有之。

　　組織缺氧會(huì )先表現在病理方面嗎？

　　目前，還沒(méi)有關(guān)于組織缺氧發(fā)作、早期腎損傷標志物上調時(shí)間點(diǎn)之間的相關(guān)性報道。由于大多數評估腎臟疾病動(dòng)物模型中組織氧合的方法具有高度侵入性，腎組織氧合通常僅在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)評估，僅提供疾病自然進(jìn)展的“快照”。進(jìn)一步探索新的研究方法，可以更準確詳細的監測缺氧、腎臟疾病相關(guān)分子、疾病誘因、腎臟損傷和功能障礙之間的信息，顯得尤為重要。

　　組織缺氧能否與病理共同定位？

　　探索組織缺氧和組織損傷之間的空間，可以更好理解組織缺氧在腎損傷和功能障礙中的作用，Pimonidazole是一種2-硝基咪唑，在體內給藥，可在氧張力小于10mmHg的組織中形成復合物，最后通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測。但這種方法不利于量化組織缺氧的嚴重程度。另外，在含氧量正常的情況下，一些硝基還原酶的上調也可能導致吡莫硝胺加合物的沉積。此外，檢測腎皮質(zhì)缺氧的方法相當有限，因為組織PO2低于10mmHg后，可能很少存活。盡管哌替啶加合物免疫組織化學(xué)存在局限性，仍然是目前唯一可用的腎臟細胞缺氧的直接標志物。

　　預防組織缺氧能預防腎臟疾病嗎？

　　目前可有效治療組織缺氧的方法較少。一種提議的療法是常壓或高壓氧，增加腎氧供應。常壓高氧治療在失血性休克大鼠模型中可減少腎小管損傷并消除細胞缺氧，但加劇了腎臟氧化應激。高壓氧應用于敗血癥的大鼠模型中，顯著(zhù)減少腎小管和腎小球的損傷，但沒(méi)有導致氧化應激。但是，目前研究結果是在動(dòng)物模型中獲得，不一定反映人類(lèi)腎臟疾病。