在臨床常見(jiàn)的感染類(lèi)型中，泌尿系感染排名第四，發(fā)生率約占12.9%。泌尿系感染大多局限于下尿路，包括膀胱炎、尿道炎，但也會(huì )引起前列腺炎和腎盂腎炎。

　　泌尿系統感染以感染途徑劃分為社區獲得性和醫院獲得性，二者的主要致病菌均為革蘭陰性桿菌。但隨著(zhù)耐藥菌時(shí)代的來(lái)臨，革蘭陰性桿菌耐藥嚴重，特別是產(chǎn)AmpC酶和產(chǎn)ESBL酶的腸桿菌科細菌，產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌（CRE），以及多重耐藥（MDR）的銅綠假單胞菌，為泌尿系感染的治療藥物選擇帶來(lái)困難。

　　2016年10月，MazenSBader等在PostgraduateMedicine發(fā)表綜述指出，耐藥環(huán)境下更需要加強對患者感染部位全面診斷評估，選擇恰當的給藥劑量，給藥途徑和抗感染療程。

　　給藥前需要提出和解決七個(gè)問(wèn)題

　　1.患者是否發(fā)生了泌尿系感染？

　　2.依據累及的器官，感染部位為上尿路還是下尿路？

　　3.感染是否伴隨泌尿生殖道的結構或功能異常，該泌尿系感染為復雜性還是非復雜性？

　　4.為了制定更恰當的初始經(jīng)驗用藥方案，判斷感染的嚴重程度如何？

　　5.患者是否具有感染耐藥菌的風(fēng)險因素？

　　6.依據嚴重程度，患者應在門(mén)診還是住院治療？

　　7.影像學(xué)檢查對診斷和治療的價(jià)值有哪些？

　　解析治療選擇的十種藥物

　　明確診斷之后再進(jìn)行起始抗菌藥物經(jīng)驗治療。非復雜性膀胱炎初始經(jīng)驗治療通常選擇窄譜抗菌藥物，而急性腎盂腎炎則通常采用廣譜抗菌藥物作為起始經(jīng)驗治療選擇，一旦獲得目標治療病原菌后再啟用降階梯治療方案。

　　泌尿系感染的抗菌藥物選擇需要多方面考量，包括抗菌譜、當地細菌耐藥形勢、合并疾病（如肝功能不全、腎功能不全）、藥物過(guò)敏史，近期抗菌藥物的暴露史、抗菌藥物的安全性以及在尿液中的分布濃度。

　　門(mén)診泌尿系感染患者的主要致病菌為大腸埃希菌（64.9%），肺炎克雷伯菌（10.1%），奇異變形桿菌（5%），糞腸球菌（4.1%）和銅綠假單胞菌（2.7%）。而住院患者所檢出致病菌和占比會(huì )有一定差別，主要包含大腸埃希菌（48.9%），腸球菌屬（18%），肺炎克雷伯菌（14.5%），銅綠假單胞菌（9.6%），奇異變形桿菌（6.4%），陰溝腸桿菌（4.6%），產(chǎn)酸克雷伯菌（2.5%）和其他如弗氏檸檬酸桿菌、科澤氏檸檬酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、摩根菌、粘質(zhì)沙雷菌等。

　　據報道，治療前了解患者既往泌尿系感染的明確致病菌及耐藥性可使初始抗菌藥物選擇準確率由32%提高至76%。此外，一旦細菌培養和藥敏試驗結果可行時(shí)，應盡早縮小初始經(jīng)驗治療方案。廣譜抗菌藥物所帶來(lái)的耐藥菌選擇壓力，對耐藥菌新出現是一個(gè)很重要角色。據報道，約25%～42%的女性急性膀胱炎患者可以自愈，在沒(méi)有經(jīng)過(guò)恰當治療的患者中，僅有約2%非復雜性急性膀胱炎患者會(huì )進(jìn)展為腎盂腎炎，這預示著(zhù)下尿路感染通常預后較好。

　　呋喃妥因

　　呋喃妥因始終保持著(zhù)在非復雜性膀胱炎經(jīng)驗治療中的一線(xiàn)地位。來(lái)自美國2003～2012年的數據表明，門(mén)診女性患者中大腸埃希菌對呋喃妥因的的耐藥性?xún)H為0.9%。

　　但隨著(zhù)產(chǎn)ESBL病原菌的增加，住院患者中呋喃妥因的耐藥率在增加。加拿大2007～2013年的數據表明，泌尿系感染中分離的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對呋喃妥因的敏感性由91%下降至83%，而陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌和沙雷菌屬對呋喃妥因的耐藥率高達20%-30%。產(chǎn)生耐藥的主要因素包括男性、醫院獲得性感染、對口服抗菌藥物耐藥如環(huán)丙沙星、以及細菌產(chǎn)ESBL酶等。

　　磷霉素

　　目前有少數國家在應用磷霉素，市售劑型包括口服磷霉素三丁胺醇和注射用磷霉素二鈉。對于女性急性非復雜性膀胱炎，首選治療方案是口服單劑磷霉素三丁胺醇散3g。泌尿道病原菌對磷霉素的敏感性相對穩定。來(lái)自加拿大2010～2013年的數據表明，泌尿道分離的868例大腸埃希菌中有99.4%的菌株對磷霉素敏感。

　　即便對于包括產(chǎn)ESBL細菌在內醫院獲得性MDR細菌，仍有94.5%菌株對磷霉素敏感。來(lái)自加拿大2007～2013年的數據表明，約有95%的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和97%的產(chǎn)AmpC酶大腸埃希菌對磷霉素敏感。與碳青霉烯類(lèi)抗生素相比，磷霉素對于耐藥腸桿菌科細菌，特別是產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌，有效性相當，并且價(jià)格相對較低。

　　當然，仍有少數地區存在磷霉素耐藥增加趨勢。美國波士頓2010年1月～2013年6月報道顯示，204株泌尿道分離MDR陰性桿菌中，磷霉素耐藥率為19.9%，而產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對磷霉素耐藥率高達32%。磷霉素耐藥與ESBL酶相關(guān)，其中與產(chǎn)ESBL大腸埃希菌相關(guān)的兩種ESBL酶分別是CTX-M-15和O25b/phylogroupB2。

　　甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP/SMZ）

　　隨著(zhù)細菌耐藥性增加，許多國家不再將TMP/SMZ作為門(mén)診非復雜性膀胱炎，復雜性泌尿系感染和急性腎盂腎炎的一線(xiàn)經(jīng)驗治療藥物。美國2003～2012年門(mén)診成年女性泌尿系感染患者中，大腸埃希菌對TMP/SMZ的耐藥率高達17.2%～22.2%。

　　即便在TMP/SMZ耐藥率低于20%的地區，如果患者近期有TMP/SMZ或環(huán)丙沙星的暴露史，既往發(fā)生過(guò)產(chǎn)ESBL大腸埃希氏菌感染，或者近期旅行到過(guò)TMP/SMZ耐藥率較高的地區，該患者不能再將TMP/SMZ作為經(jīng)驗治療方案。目前產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對TMP/SMZ的耐藥率大于66%，產(chǎn)AmpC酶的大腸埃希菌對TMP/SMZ的耐藥率高達35%～40%，因此僅在藥敏結果提示敏感時(shí)才能應用TMP/SMZ。

　　氟喹諾酮

　　氟喹諾酮類(lèi)藥物（諾氟沙星、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星）是治療非復雜性膀胱炎的二線(xiàn)治療藥物，當耐藥率低于10%時(shí)，也可作為復雜性泌尿系感染和腎盂腎炎治療的選擇之一。

　　但對于泌尿道的致病菌，無(wú)論是社區還是醫院，氟喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥性均呈現上升趨勢。美國2003～2012年門(mén)診成年女性泌尿系感染統計發(fā)現，大腸埃希菌對于環(huán)丙沙星的耐藥性從3.6%上升至11.8%。而住院患者的泌尿系感染中，大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率分別是34.5%和34%，北美住院患者中，僅有7%的產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌和18%的產(chǎn)ESBL的銅綠假單胞菌對環(huán)丙沙星敏感。

　　使氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥率增加的影響因素包括致病菌產(chǎn)ESBL酶特別是CTX-M-15型，尿路置管，院內感染，居住于護理機構，老齡化，成年男性，有泌尿系感染病史，既往有TMP/SMZ、甲硝唑和氟喹諾酮類(lèi)藥物暴露史等。

　　頭孢菌素

　　從北美的研究數據分析，頭孢曲松對大多數尿路感染致病菌敏感，因此可作為復雜泌尿系感染和急性腎盂腎炎初始經(jīng)驗治療選擇藥物。但來(lái)自長(cháng)期護理機構的患者，對于產(chǎn)AmpC酶和產(chǎn)ESBL酶細菌，頭孢曲松具有較高的耐藥率，應慎用于醫院獲得性泌尿系感染經(jīng)驗治療，特別是對于病情較重的腎盂腎炎或有耐藥菌感染風(fēng)險的患者。

　　頭孢他啶具有和頭孢曲松相似的抗菌活性，特別是針對假單胞菌屬，因此可以被用作復雜性泌尿系感染或急性腎盂腎炎的經(jīng)驗治療藥物。

　　頭孢吡肟與頭孢他啶的抗菌活性相似，但對AmpC酶的水解作用相對穩定，約有96.6%的產(chǎn)AmpC酶大腸埃希菌對頭孢吡肟敏感，因此可用作這類(lèi)病原菌所致復雜泌尿系感染或腎盂腎炎的治療選擇。

　　為了達到最大的抗菌活性，細菌MIC為4～8μg/mL時(shí)，頭孢吡肟需要給予較高劑量（2g，q12h或1～2g，q8h）。由于頭孢吡肟可以迅速被分型為CTX-M-10和TEM-10的ESBL酶水解，產(chǎn)ESBL酶的大腸埃希菌和產(chǎn)ESBL酶肺炎克雷伯菌對頭孢吡肟的敏感率僅為53%和58%，因此頭孢吡肟不再經(jīng)驗用于產(chǎn)ESBL酶的細菌感染，特別是對于危重患者或細菌MIC大于2μg/mL時(shí)。

　　當患者藥物選擇受限或沒(méi)有可替代藥物時(shí)，FDA推薦用頭孢他啶-阿維巴坦復合制劑治療包括腎盂腎炎在內的復雜性泌尿系感染。阿維巴坦是一種新型二氮雜二環(huán)辛烷類(lèi)化合物，與經(jīng)典的β內酰胺抑制劑不同，它不屬于β內酰胺類(lèi)藥物，但對A類(lèi)酶（如SHV、TEM、CTX-M和KPC)，C類(lèi)酶（如AmpC、FOX、CMY-2和AAC-1），D類(lèi)酶（如OXA-48）均有較好的抗菌活性。

　　因此，阿維巴坦可有效提高頭孢他啶對產(chǎn)AmpC酶和ESBL酶的腸桿菌科細菌、頭孢他啶耐藥的陰溝腸桿菌、產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌以及多重耐藥銅綠假單胞菌活性。

　　β內酰胺類(lèi)/β內酰胺酶抑制劑

　　除非藥敏提示敏感，否則阿莫西林和氨芐西林應避免作為泌尿系感染的經(jīng)驗用藥。門(mén)診成年女性非復雜性膀胱炎患者大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率高達41%，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌對阿莫西林克拉維酸鉀的耐藥率分別為3.9%、3.1%和0.8%。

　　盡管阿莫西林克拉維酸鉀是泌尿系感染的二線(xiàn)治療藥物，但由于大腸埃希菌對TMP/SMZ和氟喹諾酮的耐藥率呈上升趨勢，也逐漸成為膀胱炎治療的可選藥物。2014年，歐洲抗微生物藥物敏感性試驗委員會(huì )引入非復雜性泌尿系感染治療中阿莫西林克拉維酸的藥敏折點(diǎn)為≤32μg/mL，這解釋了與環(huán)丙沙星相比，阿莫西林克拉維酸鉀在治療急性非復雜性膀胱炎中失敗率也在增加。

　　哌拉西林他唑巴坦是一種廣譜抗菌藥物，對腸桿菌科細菌和假單胞菌屬均有較好的抗菌活性。是中重度復雜性泌尿系感染和醫院獲得性泌尿系感染經(jīng)驗治療選擇之一。

　　β內酰胺/β內酰胺酶抑制劑（BLBLIs）（阿莫西林克拉維酸鉀，哌拉西林他唑巴坦，氨芐西林舒巴坦，頭孢哌酮舒巴坦和替卡西林克拉維酸）在治療產(chǎn)ESBL酶細菌感染中存在爭議。加拿大2007~2013年體外研究顯示，產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對阿莫西林克拉維酸鉀的敏感率為33%，中介率為55%。而在北美，大于80%的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌、近100%產(chǎn)ESBL奇異變形菌和20%-30%的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對哌拉西林他唑巴坦敏感。

　　Vardakas等發(fā)表的系統評價(jià)結果表明，BLBLIs與碳青霉烯類(lèi)抗菌活性相當，可以作為產(chǎn)ESBL腸桿菌特別是大腸埃希菌的經(jīng)驗和目標治療。而最近的研究顯示，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物對產(chǎn)ESBL酶的腸桿菌科細菌所致菌血癥（約20%來(lái)源為泌尿系途徑）療效優(yōu)于哌拉西林他唑巴坦。可以確定的是，這些耐藥菌可以通過(guò)產(chǎn)生AmpC酶、外排泵、膜孔蛋白缺失以及改變青霉素結合蛋白靶位等方式增加哌拉西林他唑巴坦和阿莫西林克拉維酸的耐藥性。

　　總體而言，當明確為敏感的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌所致下尿路感染時(shí)，阿莫西林克拉維酸可以作為有效的治療藥物。當產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦的MIC≤16mg/L時(shí)，特別是MIC≤8mg/L時(shí)可作為輕中度復雜性尿路感染的目標治療選擇。提高哌拉西林他唑巴坦藥物劑量或延長(cháng)輸注時(shí)間可以?xún)?yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)結果，降低患者死亡率。但對于中重度感染，特別是OXA-1/30酶相關(guān)的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌相關(guān)感染，會(huì )增加哌拉西林和他唑巴坦耐藥性，應避免應用哌拉西林他唑巴坦鈉。

　　碳青霉烯類(lèi)

　　無(wú)論北美還是歐洲，碳青霉烯類(lèi)藥物（亞胺培南西司他丁、美羅培南、多利培南和厄他培南）對不產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細菌以及產(chǎn)ESBL大腸埃希菌保持著(zhù)最強的抗菌活性。碳青霉烯類(lèi)藥物對絕大多數產(chǎn)ESBL酶細菌敏感，常被推薦作為一線(xiàn)治療藥物，特別對于有耐藥菌感染風(fēng)險的危重癥患者。

　　然而，隨著(zhù)細菌耐藥性增加，碳青霉烯類(lèi)藥物對假單胞菌屬、產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯氏菌及陰溝腸桿菌的敏感性下降。來(lái)自美國的一項有關(guān)銅綠假單胞菌耐藥性研究結果顯示，多利培南、亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為11.4%、21.9%和15.4%，而來(lái)自ICU患者分離的銅綠假單胞菌耐藥率更高，對多利培南、亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為14.8%、29.1%和20.1%。由于碳青霉烯類(lèi)藥物暴露會(huì )造成耐藥細菌定植或感染，因此應嚴格限制該類(lèi)藥物使用，必要時(shí)應停藥或降級使用。

　　氨基糖苷類(lèi)

　　氨基糖苷類(lèi)藥物幾乎全部經(jīng)腎臟排泄，尿藥濃度高，是FDA推薦用于泌尿系感染藥物，但受到腎毒性、耳毒性和細菌耐藥性的限制。阿米卡星對許多包括產(chǎn)ESBL細菌，多重耐藥假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等耐藥革蘭陰性桿菌有效，可以經(jīng)驗治療復雜性尿路感染和急性腎盂腎炎。最近研究顯示，那些住院患者泌尿系分離銅綠假單胞菌、頭孢他啶不敏感的銅綠假單胞菌、美羅培南不敏感的銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌仍然對阿米卡星敏感，敏感率分別為98%、100%、94%和92%。

　　為了減輕腎毒性，通常采用阿米卡星單劑量給藥或聯(lián)合其他抗菌藥物（如氨芐西林），并可以作為有耐藥菌感染風(fēng)險的復雜性泌尿系感染和急性腎盂腎炎的經(jīng)驗治療藥物。而由于耐藥率高，慶大霉素或妥布霉素不在經(jīng)驗治療選擇范圍內。此外，隨著(zhù)細菌耐藥性上升趨勢，氨基糖苷類(lèi)耐藥的革蘭陰性桿菌，如院內獲得性產(chǎn)ESBL大腸埃希菌、產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌隨之出現。

　　多粘菌素類(lèi)

　　多黏菌素類(lèi)藥物包括多黏菌素B和多黏菌素E，目前在臨床上常作為治療碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細菌、多重耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌治療的最后一道防線(xiàn)。住院患者泌尿系感染所分離銅綠假單胞菌、頭孢他啶不敏感的銅綠假單胞菌、美羅培南不敏感的銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌對多黏菌素的敏感率分別為98%、100%、97%和100%。

　　治療復雜性泌尿系感染或急性腎盂腎炎通常采用黏菌素靜脈途徑給藥，但當患者腎功能不全時(shí)，不能采用靜脈給藥，膀胱沖洗（10萬(wàn)IU黏菌素溶解于50mL生理鹽水，通過(guò)導尿管每日三次沖洗，連續治療3~7天）可用于多重耐藥菌感染的膀胱炎。多黏菌素仍保持著(zhù)較低的耐藥率，但隨著(zhù)用藥增加，耐藥率也隨之增加，耐藥機制是質(zhì)粒介導的染色體突變。降低耐藥發(fā)生導致治療失敗的策略包括優(yōu)化給藥劑量、給藥間隔和治療療程，對于產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，MIC>1mg，肌酐清除率大于80mL/min時(shí)可考慮聯(lián)合用藥。

　　替加環(huán)素

　　替加環(huán)素是甘酰氨環(huán)素類(lèi)抗生素，是米諾環(huán)素的衍生物。由于替加環(huán)素很少經(jīng)腎臟排泄，因此尿藥濃度很低，并且容易出現耐藥，不推薦常規用于泌尿系感染。由于缺乏治療泌尿系感染有效性和安全性數據，采用高劑量給藥（負荷劑量200~400mg，維持劑量每天100~200mg）可用于耐藥菌治療的替代方案。替加環(huán)素不推薦單藥應用，常用于與其他有效抗菌藥物協(xié)同的聯(lián)合治療選擇，包括碳青霉烯、粘菌素或氨基糖苷類(lèi)。在重癥感染中，替加環(huán)素的應用與全因死亡率相關(guān)。