乙型病毒性肝炎別名:乙肝
(一)治療
1.急性肝炎的治療 急性病毒性肝炎一般具有自限過(guò)程,注意適當休息。癥狀較重,有黃疸者應臥床休息。給予清淡、富含營(yíng)養且易消化吸收的飲食,注意蛋白質(zhì)及維生素的攝入。惡心嘔吐致影響進(jìn)食、熱量不足者應每日輸液補充。根據病人不同征象采用相應的中藥成方或辨證施治,對于緩解癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥是有利的。絕大多數急性肝炎不需要抗病毒治療。但對于病程遷延超過(guò)8周,頻繁復發(fā)者可考慮采用抗病毒療法。一般多不主張應用腎上腺皮質(zhì)激素,并避免應用對肝臟有損害的飲食和藥物。
2.慢性肝炎的治療
(1)抗病毒藥物:
①干擾素(IFN):IFN是目前最常用的抗病毒藥物。其抑制病毒復制具有廣譜性、間接性、種屬特異性及受性依賴(lài)性。α-IFN的常用劑量為3~5MU/次,每周3次,療程4~6個(gè)月。也可采用3~5MU/d,1次/d,1個(gè)月后改為每周3次,療程同上。可酌情應用1~2個(gè)療程。較小劑量(如1Mu/次)達不到治療效果,更大劑量(如>10MU/次),易出現不良反應,對治療不能耐受的病例增加。適當延長(cháng)療程可以減少反跳。治療后約有40%的病人可獲得持久治療反應,即HBV DNA(斑點(diǎn)雜交法)消失,HBeAg轉陰,ALT降至正常或基本正常,大部分病人抗-HBe轉陽(yáng),隨訪(fǎng)1年,仍保持穩定不變。經(jīng)α-IFN治療后HBsAg轉陰病人約占10%左右,一般發(fā)生在治療中或治療結束后3個(gè)月內。持久治療效應病人在治療結束后一年,肝活檢顯示較治療前有明顯好轉。獲持久治療效應的病人,約有20%~30 %可復發(fā),復發(fā)者多數為治療不夠充分,如重復治療,一般仍有良好反應。
②單磷酸阿糖腺苷(Ara AMP):能選擇性抑制DNA多聚酶,從而抑制病毒DNA合成。用法:每日10mg/kg,肌肉注射或靜脈滴注,6天后減半量,療程1個(gè)月。停藥后易復發(fā)。
③阿昔洛韋(ACV):屬于核苷類(lèi)似物,對病毒DNA多聚酶具有抑制作用。劑量為每日15mg/kg,靜脈滴注,30天為1療程,根據情況可重復療程。
④其他核苷類(lèi)似物,如拉米夫定(Lamivudine,3TC)為胞嘧啶核苷類(lèi)似物,抑制病毒反轉錄酶,動(dòng)物實(shí)驗顯示對鴨、土撥鼠肝炎病毒有抑制作用。成人用量為每日100mg,口服,經(jīng)1~2個(gè)月治療后多數病人HBV DNA可轉陰,ALT也隨之下降但停止治療后易反跳。泛昔洛韋(Famciclovir)為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物,經(jīng)歐洲、澳大利亞多中心研究,認為抗HBV復制效果與3TC相似。
⑤利巴韋林(Ribavirin):為單磷酸肌苷(IMP)脫氫酶抑制劑,抑制IMP,從而阻止病毒核酸合成。與α-IFN合用治療丙型肝炎可增強療效。也可單獨用于IFN有抗藥性病例。成人劑量10~15mg/(kg d),肌注或靜脈滴注或0.8~1.2g/d,分次口服,療程3~6個(gè)月。個(gè)別病人用藥后發(fā)生輕度溶血性貧血,適當減量可恢復,個(gè)別有血中尿酸水平升高,無(wú)需停藥。
⑥膦甲酸鈉(PFA):為焦磷酸類(lèi)似物,當病毒RNA或DNA合成時(shí),作用于反轉錄酶,抑制DNA多聚酶活性。成人應用60mg/(kg d),緩慢滴注,可用2~3周。可引起多系統不良反應,腎功能不足需減量用藥。
⑦苦味葉下珠:屬大戟科油柑屬中藥,味苦、性涼,對四氯化碳和氨基半乳糖誘導的肝細胞毒性具有保護作用,其抗HBV效能,實(shí)驗結果差異較大,此類(lèi)藥有600多種,產(chǎn)地不同、采集時(shí)間不同可能效果也不同。有報告廣西產(chǎn)葉下珠加環(huán)丙沙星可增強抗病毒作用。
目前常用的抗病毒藥物只能抑制HBV復制,從而緩解炎癥活動(dòng)性,對整合病毒無(wú)作用,對肝細胞核內HBV的超螺旋共價(jià)閉合環(huán)形DNA(cccDNA)亦無(wú)作用,故停藥后CCCDNA又重新成為病毒復制轉錄的模板。
(2)免疫調節藥物
①胸腺素(Thymosin):用法5~20mg/d;肌注或靜滴,療程2~3個(gè)月,美國人工合成28氨基酸多肽α-胸腺素(日達仙),用法為每次1.6mg,每周2次,皮下注射,療程6個(gè)月,可使少數病人HBeAg、HBV DNA轉陰但價(jià)格昂貴。國內亦已有大劑量胸腺素治療重肝的報告(160mg,每日或隔日一次,靜滴)。
②左旋咪唑(Levamisole):用法;成人150mg/d,療程4~8周。左旋咪唑涂布劑應用方便、副作用小,用法:5ml,每周2次涂布于皮膚,療程3~6個(gè)月。
③特異性免疫核糖核酸(IRNA)用法:1~4mg,每周2次,療程3~6個(gè)月。
④白細胞介素-2(IL-2):用法:重組IL-2 10萬(wàn)U/d,肌肉注射,28天為一療程。大劑量應用可出現惡心、嘔吐、一過(guò)性發(fā)熱、水腫,嚴重的低血壓,暫時(shí)性腎功不全,停藥后可消失。
⑤腎上腺皮質(zhì)激素如潑尼松治療慢性乙肝,經(jīng)隨機、雙盲、對照的多中心臨床觀(guān)察,無(wú)明顯效果,且可能有害。
⑥從中藥提取的免疫調節藥物:豬苓多糖注射液,用量為每日40mg,肌肉注射,連續20天,休息10天,可重復3個(gè)療程。同時(shí)配合乙肝基因疫苗5μg,每2周1次皮下注射,6次為1療程。香菇多糖可與α-IFN合用以增強療效,每日8mg,肌肉注射,8周為1療程。其他如枸杞多糖、蟲(chóng)草菌絲、黃芪注射液等均有調節免疫功能之功效,可依據病情適當選用。
(3)護肝降酶藥物:
①強力寧或強力新:用法:40~120ml溶于葡萄糖液中靜點(diǎn),1次/d,ALT正常后宜逐漸減量停藥,以防止反跳。長(cháng)期大量應用時(shí)個(gè)別病人呈現類(lèi)固醇樣副作用。
甘利欣為甘草酸二胺,降酶作用優(yōu)于強力寧,每天30ml(150mg)稀釋后滴注;口服為每日450mg,分次服用。注意事項同強力寧。
②肝炎靈:降ALT效果顯著(zhù),每天4ml肌注。宜逐漸減量停藥,防止反跳。無(wú)不良反應。
③五味子及聯(lián)苯雙酯滴丸:前者根據病情酌量服用,后者每天20~45mg,分次服用。停藥后ALT易反跳,需緩慢減量停藥。
④垂盆草:用量:干品30g或垂盆草甙24mg,3次/d,服用2周即可見(jiàn)ALT下降,肝功正常后宜減量緩慢停藥。
⑤門(mén)冬氨酸鉀鎂:用法:10~20ml加入葡萄糖液中緩慢靜點(diǎn),1次/d。對于降低血清膽紅素,改善肝功能有效,有助于肝性腦病病人的蘇醒。
⑥馬洛替酯:用法:200mg,3次/d,12周為1療程。少數人有惡心、皮疹、瘙癢等副作用。
其他尚有益肝靈、云芝多糖、齊墩果酸、葫蘆素、黃芩甙、華蟾素等等。可酌情選用。
(4)抗肝纖維化藥物參見(jiàn)肝炎肝硬化部分。
(5)抗病毒治療的研究:
①導向抗病毒治療:應用現代醫學(xué)生物技術(shù),將有效抗病毒藥物、生物活性多肽因子、毒素蛋白等,與一定的靶向載體交聯(lián),特異地將治療藥物運送到靶器官或靶細胞,以達到治療目的的一種治療方法。此法具有選擇性較強、特異性較好、藥物用量小、毒性低、能提高療效等優(yōu)點(diǎn)。目前國內正在研究的有脂質(zhì)體干擾素,脂質(zhì)體冬蟲(chóng)夏草治療慢性乙肝;脫唾液酸糖蛋白受體導向Ara-amp的研究也見(jiàn)有報道。這種給藥方法為抗病毒作用強,但副作用較大的抗病毒藥物的實(shí)際應用提供了可靠途徑。
②乙肝治療性疫苗的研究:上海通過(guò)改變抗原遞呈途徑,激活耐受動(dòng)物的免疫應答,從而打破免疫耐受狀態(tài)。提出免疫復合物型治療疫苗途徑,已初步顯示其治療效果。
③DNA免疫用于病毒性肝炎的防治:將含有目的基因的質(zhì)粒直接接種到肌肉內,使其在體內較長(cháng)期地表達目的基因,從而誘生體液和細胞免疫反應。由于它比較穩定、幾乎無(wú)抗原性、較易生產(chǎn)、便于應用;由于其抗原提呈方式與一般疫苗不同,有可能打破免疫耐受,故既可用于預防,又有可能用于治療。例如Tiollaais(1997)給小鼠肌注能夠編碼HBV包膜蛋白的質(zhì)粒DNA,在兩周內所有免疫動(dòng)物均產(chǎn)生了抗體,抗-HBs滴度大于100IU/L。同時(shí)可見(jiàn)細胞免疫反應增強。這種治療方法尚處于研究階段。
④基因治療研究。
3.瘀膽型肝炎的治療
(1)涼血活血重用赤芍治療急慢性重度黃疸:解放軍某醫院以8味藥作為主藥(丹參、大黃、葛根、茜草、當歸、赤芍、生地、丹皮),確立涼血活血重用赤芍治療血淤血熱型重度黃疸病人,17家協(xié)作單位350例重度黃疸病人有效率為79.3%。
(2)熊去氧膽酸(UDCA):減輕病人乏力、腹瀉、瘙癢等癥狀,可保持細胞膜穩定性,減輕肝細胞炎癥,改善肝功,增加毛細膽管碳酸鹽分泌,促進(jìn)膽汁分泌,增加膽汁流量,促進(jìn)黃疸消退。每天500mg,分次口服,無(wú)明顯毒副反應。最近有人提出UDCA可作為IFN治療慢性丙肝的附加治療藥物。
(3)苯巴比妥:為酶誘導劑,可誘導產(chǎn)生Y蛋白,增強其活性,促進(jìn)膽紅素由非結合性向結合性的轉化,提高肝細胞滑面內質(zhì)網(wǎng)的酶活力和毛細膽管膜上Na -K -ATP酶的活力,促進(jìn)膽汁酸分泌,增加膽汁流量,從而利膽退黃。每天90~180mg,分次服用。本藥對肝臟有一定損害,肝功改變明顯者應慎用,有乏力、困倦、皮疹等副反應,應注意觀(guān)察。
(4)腎上腺皮質(zhì)激素:具有非特異性消炎作用,能增加膽汁流量,促進(jìn)膽汁排泄,從而具有退黃作用。用法為潑尼松龍每天40mg,經(jīng)5~7天后逐漸減量停藥,療程1個(gè)月左右。應密切注意不良反應的發(fā)生,謹慎使用。
其他如硫酸鎂可促進(jìn)膽汁排泄,考來(lái)烯胺有退黃止癢作用,可酌情使用。
4.重型病毒性肝炎的治療 對于重型肝炎的治療應加強基礎支持治療,實(shí)施合理的綜合療法,促進(jìn)肝細胞再生,改善肝內微循環(huán),阻斷腸源性?xún)榷舅匮Y及以TNF為核心的細胞因子網(wǎng)絡(luò )。加強監護,積極防治各種并發(fā)癥。對于保守治療預期難以恢復的病例,可采用人工肝支持系統,有條件時(shí)進(jìn)行肝移植。
(1)基礎支持治療;實(shí)施病重護理,嚴格消毒隔離,防止醫院感染。每天熱量盡量保持在2000kcal以上。除常規治療外,中長(cháng)鏈脂肪乳可增加熱量來(lái)源。液體量每日以1500~2000ml為宜。
酌情輸注白蛋白、全血或新鮮血漿(宜嚴格篩選),補充凝血因子。
注意調節電解質(zhì)和酸堿平衡,對于有稀釋性低鈉血癥者應限制液體入量,有大量失鈉或血鈉水平低于115mmol/L者,可酌情給3%氯化鈉液。低血鉀癥易引起代謝性堿中毒,誘發(fā)或加重肝性腦病,在尿量正常情況下,靜脈每天補充3~6g氯化鉀液。低鈣時(shí)每天以10%葡萄糖酸鈣10ml靜滴,每輸入200ml枸櫞酸血液,另需補鈣1g。應進(jìn)行血氣分析,對于代謝性堿中毒病人可給予25%精氨酸40~80ml靜脈滴注。晚期肝腎綜合征患者,常合并代謝性酸中毒,若血pH<7.25時(shí),可適量應用堿性藥物,但不可過(guò)量,以免加重堿血癥。對于乳酸血癥病人,主要糾正其低氧血癥、休克或腎衰竭。
(2)促進(jìn)肝細胞再生的治療:
①促肝細胞生長(cháng)素的應用(PHGF):用法為每天80~120mg加入葡萄糖液200ml內靜滴,療程1~2個(gè)月。PHGF能啟動(dòng)肝細胞DNA合成,促進(jìn)肝細胞再生;能增強庫普弗細胞功能,抑制TNF-α活性,減少內毒素血癥的發(fā)生;保護肝細胞膜的完整性,有助于肝功能的恢復。
②胰高血糖素-胰島素(G-I)療法:應用胰高血糖素1mg、胰島素10U加入5%~10%葡萄糖400ml中靜滴,1~2次/d,2~4周為一療程。臨床實(shí)踐顯示G-I療法對急性重型病毒性肝炎存活率有較好作用,亞急性其次,對慢性重型病毒性肝炎病人無(wú)效。輸注過(guò)快常見(jiàn)惡心、嘔吐、心悸、低血糖等不良反應。
③前列腺素E1(PGE1)的應用:應用PGEl 100~200μg加入葡萄糖250ml內靜滴,1次/d,10天為一療程。PGE1能改善肝臟微循環(huán),抑制TNF-α生成;有抑制細胞毒效應。注意發(fā)燒、頭痛等不良反應。
(3)免疫調控療法:胸腺素可增強機體抗病能力,減少重型病毒性肝炎嚴重感染的發(fā)生。每天20~40mg肌注或靜滴,或160~200mg,隔日或每周2~3次靜滴。腎上腺皮質(zhì)激素可短程用于重型病毒性肝炎早期、病情迅猛進(jìn)展、綜合支持療法病情無(wú)緩解者。對中晚期重型病毒性肝炎用此法弊多利少,應屬禁忌。
(4)中醫中藥治療。
(5)重型肝炎并發(fā)癥的防治:
①肝性腦病的防治:控制飲食蛋白的攝入,保持大便通暢,清除胃腸內積血,及早發(fā)現并控制感染。間斷服用抑制腸道菌群藥物(如小檗堿、諾氟沙星等),減少內毒素及氨的生成、吸收。間斷服用微生態(tài)制劑,以防止菌群失調。
乳果糖(Lactulose)用法為50%乳果糖10~30ml,2~3次/d,或調節劑量至每天軟便2~3次為宜。餐后服用以防止惡心,也可用于灌腸。
重型肝炎病人常有血漿支鏈/芳香氨基酸的比值降低,常用六合氨基酸注射液,每次250ml,1~2次/d,靜脈滴注。此類(lèi)病人常發(fā)生低鉀性或低氯性堿中毒,從而加重肝細胞壞死和多器官損害,應根據血氣分析和電解質(zhì)檢查結果及時(shí)糾正。對于低氯性代謝性堿中毒,可用25%精氨酸每天40~80ml,加入葡萄糖液中靜滴,有利于改善意識障礙。
②腦水腫的防治:糾正誘發(fā)腦水腫的因素,如缺氧、高碳酸血癥、低血壓、低血糖、低蛋白、低鉀、鈉癥及內毒素血癥等。保持病人安靜休息,頭部抬高30o~45o,經(jīng)常監測血氣分析、血漿滲透壓及中央靜脈壓,盡可能調節其保持在正常范圍。密切監測血壓,當收縮壓>20kPa時(shí)需及時(shí)給予降低顱內壓的措施。甘露醇是治療腦水腫的主要藥物,在腎功尚好,血漿滲透壓<310mOsm/L時(shí),可快速靜推,劑量為0.5~1g/kg,每4~6小時(shí)1次,可重復推注,為減少“反跳”,甘露醇推注間隙可靜注50%葡萄糖60ml,配合呋塞米(速尿)等利尿劑可增強脫水效果。血漿滲透壓過(guò)低時(shí)無(wú)利尿效果,應先輸入血漿或清蛋白。脫水療法期間應注意血濃縮、低血壓、電解質(zhì)紊亂等副反應,應予糾正。腎上腺皮質(zhì)激素可降低毛細血管通透性,穩定細胞膜和溶酶體膜,改善局部腦血流量,使CSF產(chǎn)生減少,從而減輕腦水腫,用法為首劑地塞米松10mg加葡萄糖20~40ml靜注,以后視情況,需要時(shí)可每4~6小時(shí)5mg,與脫水藥合用2~3天。病人躁動(dòng)或抽搐者給予東莨菪堿0.3~0.6mg/次,靜脈滴注,或地西泮(安定)10mg肌注或靜注。
③消化道出血的防治:組胺H2受體拮抗劑如雷尼替丁0.15g,每晚1次或奧美拉唑20mg,1次/d或西咪替丁0.2g,2次/d口服,自應用此類(lèi)制劑以來(lái),消化道出血的發(fā)生率已有下降,出血程度亦有減輕。普萘洛爾有降低門(mén)脈壓力的作用,劑量以減慢心率25%為度。維生素K,每天10~20mg,對于因膽鹽排泌不足致低凝血酶原血癥的出血者有效。凝血酶原復合物補充Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子,新鮮血可補充V因子和血小板,庫血含Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及X因子。發(fā)生彌漫性血管內凝血(DIC)時(shí)應處理好誘發(fā)因素,如感染、休克等,輸注新鮮血液最有效,也可謹慎試用低劑量肝素。
出血的搶救:消除病人緊張情緒。有休克者給氧。應用706羧甲淀粉擴容治療,及時(shí)輸注新鮮血。出血、制酸劑的應用見(jiàn)肝炎肝硬化相關(guān)部分。
④肝腎綜合征(HRS)的防治:早期與腎前性腎衰竭不能區別時(shí),可行擴容治療,擴容后若尿量達30ml/h以上,或超過(guò)補液前尿量,可繼續補液。補液最好在CVP監護下進(jìn)行,切忌液量過(guò)多,可致肺水腫。HRS時(shí)應用血管活性藥物,如多巴胺:20~60mg加葡萄糖靜滴,每天1次;山莨菪堿(654-2):20~60mg/次,靜滴或PGE1也可增加腎小球濾過(guò)率。早期應用利尿劑,嚴格控制液體入量,避免使用損害腎臟的藥物,避免強烈利尿,積極防治消化道出血及各種繼發(fā)感染,可減少HRS的發(fā)生。
⑤繼發(fā)感染的防治:重型肝炎并發(fā)細菌、真菌感染常常為醫院感染,應從宏觀(guān)上加強醫院感染的監測防治。合理使用抗菌藥物,避免使用地塞米松等腎上腺皮質(zhì)激素,保持大便通暢,應用有利于保持腸道菌群平衡的微生態(tài)制劑。抗菌藥物使用原則:A.應用抗菌藥物前一定要按標準留取標本進(jìn)行病原菌培養。B.對于原發(fā)性腹膜炎,在未得到病原學(xué)報告前,應用針對革蘭陰性菌的藥物。C.嚴重感染時(shí)合理聯(lián)合應用抗菌藥物,可加用針對厭氧菌的藥物。D.用藥量要根據肝腎功能狀況適當減少。E.療程要足,一般不短于2周。F.注意保護肝腎功能。G.嚴密觀(guān)察有無(wú)真菌感染苗頭,及時(shí)處置。H.必要時(shí)腹腔內抗菌藥物注入治療。
⑥人工肝支持系統及肝移植。
(二)預后
急性乙型肝炎轉變?yōu)槁愿窝渍吖烙嬘?%~10%。急性乙型肝炎的慢性化主要取決于初次感染的年齡、免疫狀態(tài)及病毒水平。嬰幼兒期感染易發(fā)展為慢性,應用免疫抑制劑和細胞毒藥物的病人、血透的慢性腎衰竭病人,常缺乏明顯的急性期表現,病情遷延。病毒復制標志(HBeAg、HBV DNA)的血清水平很高的病人,較易發(fā)展為慢性肝炎。慢性乙型肝炎的預后主要取決于肝臟炎癥程度。有橋樣壞死或多小葉壞死的慢性肝炎,約 80%在 5 年內可發(fā)展為肝硬化。靜止的肝硬化,亦可長(cháng)期代償;有廣泛炎癥壞死者,病情可迅速惡化。 HBeAg ( )者由免疫耐受進(jìn)展為免疫活動(dòng),肝臟炎癥活動(dòng)可由輕度發(fā)展為重度。抗-HBe(-)期多數病人經(jīng)免疫清除而病變恢復,但也可重疊感染其他病毒或 HBV 發(fā)生變異,持續的病毒復制使炎癥持續,持續的炎癥可進(jìn)展為肝硬化甚至肝細胞性肝癌。
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